Impact sur la tumorigenicité d'un peptide issu de la sortiline : application à la stratégie anti-EGFR dans les adénocarcinomes pulmonaires

Sortilin derived peptide's impact on tumorigenicity : application to the anti-EGFR strategy in lung adenocarcinoma

• Auteur / Autrice : Camille Granet
• Direction : Marie-Odile Jauberteau-Marchan, Paul-François Gallet
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Biologie santé : Oncologie
• Date : Soutenance le 30/03/2021
• Etablissement(s) : Limoges
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Sciences Biologiques et Santé (Limoges ; 2018-2022)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Contrôle de l’Activation Cellulaire, Progression Tumorale et Résistance thérapeutique
• Jury : Président / Présidente : Fabrice Lalloué
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Marie-Odile Jauberteau-Marchan, Paul-François Gallet, Nicolas Girard, Sylvie Gazzeri, Thomas Naves
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Jean Mazella, Stéphanie Cabantous

Mots clés

Mots clés contrôlés

Poumon -- Cancer

Mots clés libres

Sortiline

Clivage

EGFR

Adénocarcinome

Stratégie thérapeutique

Sortilin

Cleavage

EGFR

Adenocarcinoma

Therapeutic strategy

Résumé

Les cancers bronchiques représentent la principale cause de décès par cancer dans le monde. Privés de prise en charge thérapeutique à des stades précoces, ces types de cancer possèdent un pronostic sombre avec une survie sans progression limitée à 5%. Face à ce constat, des efforts intenses ont été déployés afin de mettre en place de nouvelles stratégies cliniques, comme celles orientées vers le développement d’inhibiteurs d’activité tyrosine kinase (ITK). Ces derniers diminuent l'agressivité des tumeurs et la progression de la maladie chez les patients, en limitant notamment l'intensité et la durée des signalisations prolifératives de récepteurs à activité tyrosine kinase, dont l’archétype est le récepteur au facteur de croissance épidermique (EGFR). Cependant, bien que les ITKs améliorent significativement la survie des patients, leurs bénéfices cliniques chutent inévitablement ; il semble alors primordial de trouver d’autres leviers thérapeutiques. Lors de nos précédents travaux, nous avons pu mettre en évidence un rôle inédit de la sortiline, protéine appartenant à la famille VPS10 (Vacuolar Protein Sorting 10), sur la régulation et la stabilité de l’EGFR. De manière intéressante, nous avons démontré que la sortiline intervient activement dans l’internalisation et la dégradation de ce récepteur, et que son expression est intimement liée à une meilleure survie des patients, révélant alors son potentiel thérapeutique. Dans ce contexte, nous avons isolé et caractérisé, à partir de la sortiline, un fragment peptidique qui a été nommé SICD (Sortilin IntraCellular Domain) et qui possède une activité biologique intracellulaire. Des analyses réalisées directement sur des fragments tumoraux de patients révèlent que l'expression de l’EGFR est inversement corrélée à celle du SICD, suggérant fortement un rôle de ce peptide sur la dégradation et/ou l’expression de l’EGFR. Nous avons alors développé un peptide SICD synthétique qui possède des propriétés anti-tumorales en limitant à la fois la signalisation proliférative de l’EGFR, mais également son programme transcriptionnel, indépendamment de son statut mutationnel. Les résultats que nous avons obtenus permettent de mieux définir la relation étroite entre la sortiline et l’oncogenèse, tout en encourageant l’élaboration d’une approche théorique innovante dans le traitement des adénocarcinomes pulmonaires.

Lung cancers are the leading cause of cancer deaths worldwide. Deprived of therapeutic care at early stages, these types of cancer have a poor prognosis with progression-free survival limited to 5%. Faced with this observation, intense efforts have been made to implement new clinical strategies, such as those oriented towards the development of tyrosine kinase inhibitors (TKI) activity. These inhibitors reduce the aggressiveness of tumours and the progression of the disease in patients, in particular by limiting the intensity and duration of proliferative signaling of receptors with tyrosine kinase activity, the archetype of which is the epidermal growth factor receptor (EGFR). However, although ITKs significantly improve the survival of patients, their clinical benefits inevitably fall; it therefore seems essential to find other therapeutic levers. In our previous work, we were able to demonstrate a novel role of sortilin, a protein belonging to the VPS10 (Vacuolar Protein Sorting 10) family, on the regulation and stability of EGFR. Interestingly, we have demonstrated that sortilin is actively involved in the internalization and degradation of this receptor, and that its expression is intimately linked to better patient survival, thus revealing its therapeutic potential. In this context, we have isolated and characterised, from sortilin, a peptide fragment which has been named SICD (Sortilin IntraCellular Domain) and which has an intracellular biological activity. Analysis carried out directly on tumour fragments from patients reveal that EGFR expression is inversely correlated to that of SICD, strongly suggesting a role of this peptide on the degradation and/or expression of EGFR. We then developed a synthetic SICD peptide that has anti-tumor properties by limiting both the proliferative signaling of EGFR and its transcriptional program, regardless of its mutation status. The results we obtained allow us to better define the close relationship between sortilin and oncogenesis, while encouraging the development of an innovative theoretical approach in the treatment of lung cancer.