Rôle potentiel de l'hormone antimüllérienne (AMH), et de ses différentes formes moléculaires, dans la physiopathologie et l'héritabilité du syndrome des ovaires polykystiques

Potential role of the anti-müllerian hormone and its different molecular forms, in pathophysiology and heritability of polycystic ovary syndrome

• Auteur / Autrice : Maëliss Peigné
• Direction : Sophie Jonard
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Physiologie, Biologie des organismes, populations, interactions
• Date : Soutenance le 02/12/2021
• Etablissement(s) : Université de Lille (2018-2021)
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Biologie-Santé (Lille ; 2000-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Lille Neuroscience et Cognition (Lille) - Lille Neurosciences & Cognition - U 1172
• Jury : Président / Présidente : Paolo Giacobini
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Sophie Jonard, Isabelle Beau, Blandine Courbière, Michaël Grynberg
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Isabelle Beau, Blandine Courbière

Mots clés

Mots clés contrôlés

Épigénomique

Indice de masse corporelle

Placenta

Grossesse

Hormone antimullérienne

Syndrome des ovaires polykystiques

Épigénétique

Indice de masse corporelle

Placenta

Hyperandrogénie

Grossesse

Hormone antimüllerienne

Syndrome des ovaires polykystiques

Mots clés libres

Sopk

Amh

Grossesse

AMH clivée

Formes moléculaires

Placenta

IMC

Pcos

Amh

Pregnancy

Cleaved AMH

Molecular forms

Placenta

BMI

Résumé

CONTEXTE : Le syndrome des ovaires polykystiques (SOPK), qui touche 5 à 20 % des femmes, est caractérisé par une hyperandrogénie, des troubles de l'ovulation ou un aspect échographique d'ovaires polykystiques. L'hormone anti-müllerienne (AMH), dont le taux sérique est 2-3 fois plus élevé chez les femmes avec SOPK que chez les témoins, a pour rôle l'inhibition du recrutement folliculaire initial et cyclique et pourrait jouer un rôle dans la physiopathologie de ce syndrome. Elle existe sous différentes formes moléculaires, clivée et non-clivée. L'injection d'AMH chez la souris en fin de gestation provoque l'apparition d'un phénotype « SOPK », possiblement via une hyperandrogénie gestationnelle. L'AMH pourrait donc, également, jouer un rôle dans l'héritabilité du SOPK qui est estimée entre 35 et 70%, mais n'est expliquée que dans moins de 10% des cas par une cause génétique.PARTIE 1 : Dans la première partie de ce travail, nous nous sommes intéressés à la proportion des différentes formes moléculaires de l'AMH dans le sérum et dans le liquide folliculaire des femmes en fonction de la présence ou non d'un SOPK et de l'indice de masse corporelle. Après un prétraitement de l'échantillon par déoxycholate (DOC), seule la forme non-clivée, inactive, de l'AMH était dosable. Ainsi par comparaison des mesures d'AMH avec ou sans prétraitement par DOC, nous avons obtenu la proportion des formes moléculaires clivées et non-clivées de l'AMH. Cette proportion n'est pas différente entre les femmes atteintes d'un SOPK et les femmes témoins. En revanche, la proportion de formes clivées est plus élevée dans le sérum de femmes obèses par rapport aux femmes de poids normal, alors qu'elle n'est pas différente dans le liquide folliculaire. Ainsi, nous avons pu montrer que le clivage de la forme inactive de l'AMH, en sa forme clivée active, semble survenir plutôt en dehors de l'ovaire et est majoré chez les patientes obèses.PARTIE 2 : Dans la deuxième partie de ce travail, nous nous sommes intéressés, chez la femme, à l'impact possible de l'AMH pendant la grossesse sur l'héritabilité du SOPK. Nous avons réalisé un suivi longitudinal trimestriel de femmes enceintes porteuses ou non d'un SOPK. Nous avons mis en évidence que l'AMH, et sa forme clivée, diminuaient significativement pendant la grossesse mais restaient plus élevés chez les femmes avec SOPK que chez les témoins. En revanche la proportion de ces différentes formes moléculaires n'était pas modifiée pendant la grossesse. Une hyperandrogénie gestationnelle est retrouvée chez les femmes avec SOPK mais nécessite d'être confirmée par des dosages complémentaires. A la différence de ce qui a été montré chez la souris, la LH chez les femmes avec SOPK n'est pas plus élevée que chez les témoins en fin de grossesse. Enfin, les analyses d'expressions géniques placentaires ne sont que parcellaires mais l'expression des gènes de la stéroïdogenèse et de l'AMHR2 est bien retrouvée, sans différence significative entre femmes avec SOPK et témoins pour le moment.CONCLUSION : Ce travail a permis de mettre en évidence que le lien entre AMH et SOPK, cette pathologie hétérogène, est complexe. L'AMH, par la modulation de ses formes actives circulantes en fonction de l'environnement métabolique, pourrait avoir des impacts différents selon les phénotypes métaboliques des patientes. En particulier pendant la grossesse, l'AMH pourrait participer, peut-être de façon différente en fonction des phénotypes métaboliques des patientes, à moduler un état d'hyperandrogénie gestationnel possiblement à l'origine de modifications d'expressions géniques ou épigénétiques pendant le développement fœtal à l'origine d'une prédisposition au développement ultérieur du SOPK.

BACKGROUND: Polycystic ovary syndrome (PCOS), which affects 5-20% of women, is characterized by hyperandrogenism, ovulation disorders and/or appearance of polycystic ovaries. Anti-Müllerian hormone (AMH), the serum level of which is 2-3 times higher in women with PCOS than in controls, inhibits initial and cyclic follicular recruitment and may play a role in the pathophysiology of this syndrome. It exists in different molecular forms, cleaved and un-cleaved. Injection of AMH in late gestational mice causes the development of a "PCOS" phenotype in the offspring's, possibly via gestational hyperandrogenism. AMH could therefore also play a role in the heritability of PCOS which is estimated between 35 and 70% but is only explained in less than 10% of cases by a genetic cause.PART 1: In the first part of this work, we focused on the proportion of the different molecular forms of AMH in the serum and in the follicular fluid of women according to the presence or not of PCOS and according to the body mass index. After pre-treatment of the sample with deoxycholate (DOC), only the un-cleaved (inactive) form of AMH was measurable. Thus, by comparison of AMH measurements with or without DOC pretreatment, we obtained the proportion of cleaved and un-cleaved molecular forms of AMH. This proportion is not different between women with PCOS and controls. In contrast, the proportion of cleaved forms is higher in the serum of obese women compared to women of normal weight, while it is not different in the follicular fluid. We were thus able to show that the cleavage of the inactive form of AMH into the cleaved isoform is likely to occur in extra-ovarian tissues and to be exacerbated in obese individuals.PART 2: In the secund part of this work, we explored the possible impact of AMH on the heritability of PCOS in women during pregnancy. We carried out a quarterly longitudinal follow-up of pregnant women with or without PCOS. We found that AMH, and its cleaved form, decreased significantly during pregnancy but remained higher in women with PCOS than in control women. However, the proportion of these different molecular forms did not change during pregnancy. Gestational hyperandrogenism is found in women with PCOS but needs to be confirmed by additional assays. Unlike what has been shown in mice, the LH in women with PCOS is not higher than in control women in late pregnancy. Finally, the analyzes of placental gene expression are only partial, but the expression of the genes for steroidogenesis and AMHR2 is found, without significant difference between women with PCOS and controls for the moment.CONCLUSION: This work has shown that the link between AMH and PCOS, this heterogeneous pathology, is complex. AMH, by modulating its circulating active forms according to the metabolic environment, could have different impacts depending on the metabolic phenotypes of patients. Particularly during pregnancy, AMH could participate, perhaps in a different way depending on the metabolic phenotypes of the patients, in modulating a state of gestational hyperandrogenism possibly at the origin of gene expression or epigenetic changes during fetal development causing a predisposition to the further development of PCOS.