Nouvelles données sur le système GnRH de la souris et de l'humain apportées par les études fonctionnelles et l'imagerie 3D
Auteur / Autrice : | Gaëtan Ternier |
Direction : | Paolo Giacobini |
Type : | Thèse de doctorat |
Discipline(s) : | Physiologie, Biologie des organismes, populations, interactions |
Date : | Soutenance le 09/12/2021 |
Etablissement(s) : | Université de Lille (2018-2021) |
Ecole(s) doctorale(s) : | École doctorale Biologie-Santé (Lille ; 2000-....) |
Partenaire(s) de recherche : | Laboratoire : Lille Neuroscience et Cognition (Lille) - Lille Neurosciences & Cognition - U 1172 |
Jury : | Président / Présidente : Sophie Jonard |
Examinateurs / Examinatrices : Anne-Simone Parent, Andrea Messina | |
Rapporteurs / Rapporteuses : Ulrich Boehm, Erik Hrabovszky |
Mots clés
Résumé
Chez les mammifères, la fonction de reproduction est assurée par l’axe hypothalamo-hypophyso-gonadique (HHG). Dans ce système, des neurones à gonadolibérine (GnRH) parsemés dans l’hypothalamus projettent vers l’éminence médiane pour sécréter la GnRH dans la circulation porte hypothalamo-hypophysaire. La GnRH stimule les cellules gonadotropes de l’hypophyse, qui en réponse produisent et sécrètent les l’hormone lutéinisante (LH) et l’hormone folliculostimulante (FSH) dans la circulation systémique. La LH et la FSH agissent en périphérie pour activer la gamétogénèse et la stéroïdogenèse dans les gonades, et les stéroïdes sexuels ferment la boucle en exerçant un rétrocontrôle au niveau central. Une particularité des neurones à GnRH tient dans leur origine, puisqu’ils naissent dans la région nasale avant de migrer vers leur lieu d’installation dans le cerveau durant le développement embryonnaire. De plus, les neurones à GnRH poursuivent leur maturation après la naissance en interagissant avec diverses populations neuronales et non-neuronales, formant ainsi un « réseau GnRH » qui permet l’intégration de signaux physiologiques et environnementaux pour réguler finement l’axe HHG. De fait, les défauts impactant la genèse, la migration, les interactions ou l’activité des neurones à GnRH sont associés à des pathologies de la reproduction et causent une absence de puberté et une infertilité. Ces pathologies incluent l’hypogonadisme hypogonadotrope (HH) et, si les patients présentent également une anosmie ou hyposmie, le syndrome de Kallmann (SK). Dû à la complexité des mécanismes moléculaires régissant le développement prénatal et postnatal du réseau GnRH, et puisque les mutations identifiées jusqu’ici n’expliquent qu’une fraction des cas de HH et SK, des études plus approfondies sont nécessaires pour comprendre la migration des neurones à GnRH depuis la région nasale et leur maturation dans le cerveau. En outre, de nouvelles approches doivent être adoptées pour décrire le développement prénatal et postnatal du réseau GnRH : les techniques histologiques conventionnelles ont notamment été limitantes, en partie car les neurones à GnRH et leurs partenaires sont éparpillés dans le cerveau et projettent parfois sur de longues distances. L’objectif des présents travaux est de compléter les connaissances sur le contrôle central de la reproduction, en recourant à des techniques complémentaires chez la souris et chez l’humain. Dans un premier temps, nous avons étudié les mutations de gènes codant pour la molécule de guidance Semaphorine 3F et son récepteur la Plexine A3, retrouvées chez l’humain, et avons évalué leur contribution à la pathogenèse du HH. Nous suggérons que la signalisation par la Semaphorine 3F est impliquée dans la migration des neurones à GnRH dans le nez, et qu’un défaut dans ce processus participe à l’étiologie du HH et du SK. Dans un second temps, nous avons contourné les limites inhérentes aux coupes de tissus en implémentant chez la souris l’immunomarquage et la transparisation d’échantillons entiers, suivis d’une imagerie en microscopie à feuille de lumière, permettant la visualisation et l’analyse tridimensionnelles des neurones à GnRH depuis l’embryon jusqu’à l’adulte. Nous revisitons ainsi la migration des neurones à GnRH, et révélons l’étendue de leur distribution et de leurs projections – y compris dans des régions extra-hypothalamiques jusqu’ici peu considérées – suggérant par là même de potentiel nouveaux rôles pour la GnRH dans le cerveau des mammifères. En résumé, les travaux présentés ici apportent de nouvelles données sur le développement physiologique et pathologique des circuits neuraux contrôlant la reproduction chez la souris et l’humain.