Rôle de l’Apolipoprotéine F dans le métabolisme des lipides : impact sur le développement de la stéatose hépatique non alcoolique

Role of Apolipoprotein F in lipid metabolism : impact on the development of NAFLD

• Auteur / Autrice : Audrey Deprince
• Direction : Joël Haas
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Physiologie, Biologie des organismes, populations, interactions
• Date : Soutenance le 10/11/2021
• Etablissement(s) : Université de Lille (2018-2021)
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Biologie-Santé (Lille ; 2000-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Récepteurs Nucléaires, Maladies Métaboliques et Cardiovasculaires (Lille) - Récepteurs Nucléaires, Maladies Métaboliques et Cardiovasculaires - U 1011
• Jury : Président / Présidente : Anne Tailleux
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Maryse Guérin, Cédric Le May

Mots clés

Mots clés contrôlés

Stéatose hépatique non alcoolique

Apolipoprotéines

Maladie du foie gras non-alcoolique (NAFLD)

Clustérine

Stéatose hépatique non alcoolique

Mots clés libres

Nafld

Apolipoprotéine F

Lipides

Nafld

Apolipoprotein F

Lipids

Résumé

La stéatohépatite métabolique (Non-Alcoholic Fatty Liver Disease, NAFLD) est une maladie hépatique chronique et progressive incluant plusieurs manifestations cliniques allant de la stéatose hépatique seule à la stéatohépatite (ou NASH). Ces changements dans le foie ont un impact significatif sur la physiologie globale et indiquent un risque important de mortalité par les maladies cardiovasculaires et le carcinome hépatocellulaire. Toutefois, les mécanismes moléculaires conduisant à l’évolution de la NAFLD vers la NASH restent mal connus. Grâce à une analyse transcriptomique non biaisée, nous avons identifié l’Apolipoprotéine F (ApoF) dont l’expression est inversement corrélée avec la stéatose et réduite de 50% chez les patients atteints de NASH. L’ApoF est secrétée exclusivement par le foie et est associée aux lipoprotéines de haute densité (HDL) et de basse densité (LDL). De précédentes études fonctionnelles ont montré que l’ApoF favorisait le transport inverse du cholestérol chez la souris. Ces résultats suggèrent que l’ApoF pourrait affecter le développement de la NAFLD et/ou de ses complications cardiovasculaires.Toutefois, le rôle précis de l’ApoF dans le métabolisme des lipoprotéines reste mal connu. Ainsi, au cours de ce projet, nous avons mis en évidence un nouveau rôle de l'ApoF. Nos résultats montrent que la surexpression de l'APOF chez la souris est associée à une diminution des taux plasmatiques de triglycérides (TG) à jeun. Elle favorise à la fois la sécrétion des VLDL et la clairance des particules riches en TG via l’augmentation de leur recapture hépatique probablement par l'activation de la voie SREBP2.Nous avons ensuite cherché à déterminer l’impact de la modulation de l’expression hépatique de l’ApoF sur le développement de la NAFLD chez des souris nourries avec un régime riche en gras supplémenté en sucrose et en cholestérol permettant d’induire la NASH. De manière surprenante, nos résultats montrent que la surexpression de l'APOF hépatique dans le contexte de la NAFLD semble être délétère. Nous observons, dans ce cas, une aggravation de l'inflammation hépatique et des changements défavorables dans les lipides plasmatiques (réduction du HDL-C et augmentation du LDL-C). A l’inverse, la délétion totale de l’ApoF semble protéger du développement de la pathologie. Ainsi, nos résultats suggèrent que la diminution de l’expression de l’APOF hépatique chez les patients atteints de NAFLD pourrait être un mécanisme compensatoire visant à empêcher un effet délétère de l’activité de l’ApoF. Toutefois, des études complémentaires sont indispensables pour confirmer le rôle de l’ApoF dans le développement de la NAFLD.

Non-Alcoholic Fatty Liver Disease (NAFLD) is a chronic, progressive disease which includes a spectrum of disease states ranging from isolated hepatic steatosis to steatohepatitis (or NASH). These changes in the liver have a significant impact on overall physiology and indicate higher risk of mortality from cardiovascular disease and hepatocellular carcinoma. However, the molecular mechanisms driving NAFLD evolution to NASH remain poorly understood. Through an unbiased transcriptomic analysis, we identified Apolipoprotein F (ApoF) whose expression is inversely correlated with steatosis and reduced ~ 50% in subjects with NASH. ApoF is secreted exclusively from the liver and found associated with high-density (HDL) and low-density lipoprotein (LDL) particles. Previous functional studies of ApoF have shown that ApoF favors reverse cholesterol transport in mice. These results suggest ApoF could affect NAFLD development and/or its cardiovascular complications.However, the precise role of ApoF in lipoprotein metabolism remains poorly understood. In this project, we have identified a new role for ApoF. Our results show that overexpression of APOF in mice is associated with a decrease in fasting plasma triglycerides (TG) levels by promoting both VLDL secretion and clearance of TG-rich particles via an increase in their hepatic uptake, probably through activation of the SREBP2 pathway.Subsequently, we sought to determine the impact of modulating hepatic ApoF expression on the development of NAFLD in mice fed with a high fat diet supplemented with sucrose and cholesterol, which induces NASH. Surprisingly, our results show that raising the level of hepatic APOF in the context of NAFLD may rather be deleterious. We observed an aggravation of hepatic inflammation and unfavorable changes in plasma lipids (reduced HDL-C and increased LDL-C) in mice overexpressing APOF compared to GFP after being fed the NASH-inducing diet. Similarly, total deletion of ApoF does not seem to accelerate the development of the disease. Thus, our results suggest that the decrease in hepatic APOF expression in NAFLD patients may be a compensatory mechanism to prevent a deleterious effect of ApoF activity. However, further studies are needed to confirm the role of ApoF in the development of NAFLD.