Mécanismes et Conséquences de l’Oedème Cérébral sur le Pronostic des Hémorragies IntraCérébrales Spontanées

Mechanisms and Consequences of Cerebral Oedema on the Prognosis of Spontaneous Intracerebral Haemorrhages

• Auteur / Autrice : Laurent Puy
• Direction : Vincent Bérézowski, Charlotte Cordonnier
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Neurosciences
• Date : Soutenance le 17/12/2021
• Etablissement(s) : Université de Lille (2018-2021)
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Biologie-Santé (Lille ; 2000-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Lille Neurosciences & Cognition - U 1172
• Jury : Président / Présidente : Sophie Susen
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Rustam Al Shahi Salman
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Isabelle Margaill, Mikaël Mazighi

Mots clés

Mots clés contrôlés

Modèles animaux de maladie humaine

Cognition

Oedème cérébral

Neuropathologie

Imagerie par résonance magnétique

imagerie diagnostique

physiopathologie

Hémorragie cérébrale

Modèles animaux

Cognition

Oedème cérébral

Maladies neurologiques

Imagerie par résonance magnétique

Physiopathologie

Hémorragie cérébrale

Mots clés libres

Hémorragie intracérébrale spontanée

Oedème cérébral

IRM

Cognition

Modèle expérimental

Post-mortem

Intracerebral haemorrhage

Cerebral edema

MRI

Cognition

Experimental model

Post-mortem

Résumé

L'hémorragie intracérébrale spontanée (HIC) est associée à un pronostic dramatique et reste dépourvue de traitement spécifique. Par conséquent, une meilleure compréhension de ses mécanismes physiopathologiques et de ses conséquences est impérative. La zone péri-hémorragique, communément appelée "oedème péri-hémorragique" (OPH), pourrait faire l’objet de thérapies ciblées. Cependant, ses mécanismes, son évolution naturelle et sa valeur pronostique restent encore à préciser. Cette thèse avait pour but d'étudier les mécanismes et les conséquences de cet OPH. Pour ce faire, nous avons combiné une approche expérimentale (modèle animal d'HIC) et une approche neuropathologique (étude post-mortem sur tissu humain). Nous avons utilisé le modèle de double injection de sang autologue pour reproduire une HIC chez une large cohorte de rats mâles et femelles. Dans une première étude, nous avons montré à quel point l'IRM multimodale est un outil fiable pour suivre la progression dynamique des lésions péri-hémorragiques et nous avons caractérisé la cinétique des différents composants de l'OPH (densité en eau, atteinte [micro-]vasculaire, neuro-inflammation et dépôts de fer). Dans une deuxième étude, nous avons examiné les conséquences à court et à long terme de l'HIC. Nous avons montré qu'une HIC profonde provoque une atteinte cognitive hippocampique et non hippocampique à long terme, contrastant avec une récupération locomotrice spontanée précoce. Nous avons par ailleurs montré qu’une HIC striatale focale induit une atrophie et un hypométabolisme cérébral à distance, impliquant les structures du système limbique et les zones corticales. Nous avons mené une étude post-mortem sur 19 cas de patients décédés d’HIC. Nous avons prouvé l'infiltration de Neutrophil extracellular Traps (NETs) dans le coeur de l’HIC mais également dans l’OPH. Nous avons également étudié la cinétique naturelle du processus de résorption du sang après une HIC, en nous concentrant sur la voie du récepteur scavenger des monocytes-macrophages (CD163) / hème oxygénase-1 (HO-1). Nos résultats contribuent à affiner notre perception de l’OPH, à renforcer les liens entre recherche clinique et pré-clinique, et, nous l’espérons, à identifier des stratégies thérapeutiques innovantes pour l'HIC.

Spontaneous intracerebral haemorrhage (ICH) is associated with a dramatic prognosis and remains devoid of specific treatment. Therefore, understanding the mechanisms of ICH pathology and repair is a matter of high priority. The peri-haemorrhagic zone, commonly called "peri-haematomal oedema" (PHE), might be a promising candidate for therapeutic interventions. However, its underlying mechanisms, natural evolution and prognostic value remain to date unclear. This thesis aimed at studying the mechanisms and consequences of this PHE. To do so, we combined an experimental (animal model of ICH) and a neuropathological (post-mortem study on human tissue) approach.We used the double autologous blood injection model to reproduce ICH in a large cohort of male and female rats. In a first study, we showed how multimodal MRI is a reliable tool to track the dynamic progression of peri-haematomal injuries and we characterized the kinetics of different PHE components (water content, [micro]-vessel injuries, neuro-inflammation and iron deposits). In a second study, we investigated the short and long-term consequences of ICH. We reported that a deep ICH provokes long term cognitive impairments in rats that affects both hippocampal and non hippocampal aspects of cognition contrasting with early spontaneous locomotor recovery. We also showed that focal striatal ICH induces distant brain atrophy and hypometabolism involving limbic system structures and cortical areas. We included 19 cases of patients who died from ICH in a post-mortem study. We provided evidence for Neutrophil extracellular Traps (NETs) infiltration within the haematoma core but also and within the PHE. We also investigated the natural kinetic of natural blood clearance process after ICH in human brain tissue with a focus on the monocyte-macrophage scavenger receptor (CD163)/hemoxygenase-1 (HO-1) pathway. Our findings contribute to refine our perception of PHE, to optimize the translational pipeline and, hopefully, to identify innovative therapeutic strategies for ICH.