La navette lactate tanycyte-neurone à POMC : un nouveau mécanisme de contrôle des circuits neuronaux de la prise alimentaire

The tanycyte-POMC neuron lactate shuttle : a new mechanism controlling neural circuits of the food intake

• Auteur / Autrice : Tori Lhomme
• Direction : Vincent Prévot
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Neurosciences
• Date : Soutenance le 26/10/2021
• Etablissement(s) : Université de Lille (2018-2021)
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Biologie-Santé (Lille ; 2000-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Lille Neuroscience et Cognition (Lille)
• Jury : Président / Présidente : Luc Pellerin
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Catherine Postic
• Jury : Rapporteur / Rapporteuse : Aude Panatier, Xavier Fioramonti

Mots clés

Mots clés contrôlés

Voies et réseaux métaboliques

Acide lactique

Glucose

Pro-opiomélanocortine

Cellules épendymogliales

Noyau arqué de l'hypothalamus

Réseaux métaboliques

Lactate

Glucose

Proopiomélanocortine

Hypothalamus

Mots clés libres

Hypothalamus

Tanycytes

Neurones à pro-opiomélanocortine

Détection du glucose

Lactate

Réseaux métaboliques

Hypothalamus

Tanycytes

Pro-opiomelanocortin neurons

Glucose-sensing

Lactate

Metabolic networks

Résumé

Les tanycytes du noyau arqué de l’hypothalamus (ARH) sont des cellules épendymogliales spécialisées se trouvant le long des parois du troisième ventricule (3V). Ils sont constitués d’un corps cellulaire polarisé dont la partie apicale entre en contact avec le liquide céphalo-rachidien (LCR) et dont la partie basale envoie un prolongement cytoplasmique vers les neurones du parenchyme nerveux. Leur localisation stratégique à l’interface entre le LCR contenant le glucose, et les neurones à pro-opiomélanocortine (POMC) répondant à des variations de glucose, renforce la possibilité que les tanycytes jouent un rôle important dans les mécanismes de détection hypothalamique du glucose, ainsi que dans le contrôle de la balance énergétique. Le but de ma thèse a été de tester l’hypothèse que les tanycytes de l’ARH formeraient un réseau métabolique de cellules interconnectées, au sein duquel le lactate, produit à partir du glucose circulant dans le LCR, diffuserait vers les neurones à POMC pour les alimenter en énergie, et les informer sur le statut glycémique de l’organisme afin de contrôler la balance énergétique. Les enregistrements électrophysiologiques ont indiqué qu’une majorité de neurones à POMC n’utilise pas le glucose, mais le lactate comme substrat énergétique pour soutenir leur activité électrique, via son métabolisme en pyruvate. Il a été montré que l’apport du lactate à ces neurones implique une navette fonctionnelle avec les tanycytes de l’ARH, dans laquelle ces derniers produisent le lactate à partir du glucose et le libèrent aux neurones à POMC via les transporteurs aux monocarboxylates (MCTs). De plus, les études ont démontré que la perturbation du réseau tanycytaire, formé par les connexines (Cxs) 43, conduit à une inhibition de l’activité électrique des neurones à POMC qui résulte d’un déficit de lactate dans l’ARH. De manière intéressante, il a été montré que le réseau tanycytaire contrôle la biodisponibilité du lactate dans cette région en réponse à des changements de taux circulants de glucose et régule le comportement alimentaire et le métabolisme énergétique chez les souris. Ces découvertes mettent en évidence un mécanisme utilisé par l’hypothalamus pour détecter les variations des taux circulants de glucose et pour maintenir la balance énergétique.

Tanycytes of the arcuate nucleus of the hypothalamus (ARH) are specialized ependymoglial cells distributed along the lateral walls of the third ventricle (3V); their cell bodies contact the cerebrospinal fluid (CSF) while their processes arching in the tissue contact arcuate neurons. Their strategic location at the interface between the glucose-containing CSF and glucose-responsive proopiomelanocortin (POMC) neurons raises the possibility that tanycytes play a role in hypothalamic glucose detection mechanisms controlling energy balance. The aim of my thesis was to test the hypothesis that tanycytes convert glucose-containing CSF into lactate and distribute it to POMC neurons via a connexin 43 (Cx43)-mediated tanycytic metabolic networks, to control the energy balance. Electrophysiological recordings intriguingly indicated that most of the POMC neurons do not use glucose but lactate as energy substrate to sustain their electrical activity via its metabolism into pyruvate. The endogenous lactate required to sustain POMC neuronal activity is provided by ARH tanycytes via the conversion of glucose and shuttled to neurons via monocarboxylate transporters (MCTs). Furthermore, our study demonstrated that disruption of the Cx43-mediated tanycytic metabolic network leads to inhibition of POMC neuronal activity due to lactate deficiency into the ARH. These results thus show the importance of this network in the supply of lactate to POMC neurons. Finally, the tanycytic network was also shown to control the bioavailability of lactate in the ARH in response to changes in circulating glucose and to regulate feeding behavior and the energy metabolism in mice. Overall, our findings shed new lights on the mechanism used by the hypothalamus to monitor circulating levels of glucose and maintain of energy balance.