Implication du récepteur NOD1 dans l’asthme allergique aux acariens & Impact fonctionnel des bouchons de mucus dans les voies aériennes de patients asthmatiques sévères selon leur statut tabagique

Involvement of the NOD1 receptor in allergic asthma to dust mites & Functional impact of mucus plugs in the airways of severe asthma patients according to their smoking status

• Auteur / Autrice : Camille Audousset
• Direction : Anne Tsicopoulos
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Immunologie
• Date : Soutenance le 18/10/2021
• Etablissement(s) : Université de Lille (2018-2021)
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Biologie-Santé (Lille ; 2000-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Centre d’Infection et d’Immunité de Lille - INSERM U 1019 - UMR 9017 - UMR 8204
• Jury : Président / Présidente : Cécile Chenivesse
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : James Martin, Ivo Gomperts Boneca
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Maria Leite-De-Moraes, Pierre-Régis Burgel

Mots clés

Mots clés contrôlés

Mucus

Protéine adaptatrice de signalisation NOD1

Dermatophagoides farinae

Maladie environnementale

Hypersensibilité respiratoire

physiopathologie

Asthme

Complications (médecine)

Tabagisme

Mucus

Acariens -- Allergénicité

Asthmatiques

Allergie aux Acariens

Allergie respiratoire

Physiopathologie

Asthme

Mots clés libres

Asthme

Allergies

Acariens

NOD1

Peptidoglycanes

Bouchons de mucus

Asthma

Allergies

House Dust Mites

NOD1

Peptidoglycans

Mucus plugs

Résumé

L’asthme est une maladie inflammatoire chronique des voies aériennesresponsable d’une morbi-mortalité significative et définie par une association entre dessymptômes cliniques et une obstruction bronchique variable. Les caractéristiques cardinalesde l’asthme sont une hyper-réactivité des voies aériennes, une inflammation bronchiqueassociée à une modification de la structure des bronches dont une hyperproduction demucus.L’ensemble de ces caractéristiques aboutit à de nombreuses présentations cliniques,appelées des phénotypes asthmatiques, qui sont la conséquence de multiples mécanismesphysiopathologiques distincts. Le phénotype asthmatique le plus fréquent est l’asthmeallergique dont les acariens représentent l’un des principaux pneumallergènes.L’hétérogénéité de cette pathologie requiert une approche globale incluant des travauxfondamentaux et une approche clinique translationnelle. Ces deux approches ont étédéveloppées dans cette thèse.Dans la première partie, l’implication d’un récepteur de l’immunité innée, lerécepteur Nod1, dans l’asthme allergique aux acariens a été investiguée. Ce récepteurreconnaît des fragments de peptidoglycanes bactériens et participe à la réponse immune. Ilest également impliqué dans la régulation du microbiote digestif. Chez les souris Nod1-/-, lesparamètres allergiques asthmatiques induits par les acariens sont réduits comparativementaux souris sauvages. Cette atténuation de la réponse allergique asthmatique n’est pas liée àune modification de la flore digestive des souris Nod1-/-. En revanche, les extraits d’acarienscontiennent une flore microbienne, principalement composée de bacille gram négatif,susceptible d’activer directement le récepteur Nod1 au niveau de l’épithélium des voiesrespiratoires. Cette activation participe à l’exacerbation de la réponse allergique asthmatiqueinduite aux acariens et offre une nouvelle perspective thérapeutique dans le traitement del’asthme allergique aux acariens.La deuxième partie de ce travail est consacrée à l’impact fonctionnel de bouchons demucus présents dans les voies aériennes de patients asthmatiques en fonction de leur statuttabagique en utilisant des outils précédemment développés. La présence de bouchons demucus est fréquente quel que soit le statut tabagique des asthmatiques. Une corrélationinverse a été retrouvée entre le nombre de segments pulmonaires présentant au moins unbouchon de mucus et l’obstruction des voies aériennes. Cette caractéristique clinique estcorrélée au pourcentage de polynucléaires éosinophiles dans les expectorations. Chez lespatients ayant un antécédent de tabagisme, la présence d’occlusions des voies aériennesest associée au pourcentage de neutrophiles. Les bouchons de mucus apparaissent commeun marqueur de sévérité de l’asthme et sont corrélés à différents types d’inflammationbronchique selon le statut tabagique.Cette thèse a contribué à faire avancer les connaissances fondamentales et clinicofonctionellesdans l’asthme. Ces résultats invitent à poursuivre les investigations dans cesdifférents domaines.

Asthma is a chronic inflammatory airway disease responsible for significant morbidityand mortality defined by an association between clinical symptoms and variable airwayobstruction. The cardinal features of asthma are airway hyperresponsiveness, bronchialinflammation associated with changes in the structure of the bronchi including overproductionof mucus. Taken together, these characteristics result in numerous clinical presentations,called asthmatic phenotypes, which are the consequence of multiple distinctpathophysiological mechanisms. The most common asthma phenotype is allergic asthma, ofwhich house dust mites are one of the main pneumallergens. The heterogeneity of thispathology requires a comprehensive approach including fundamental work and translationalclinical approach. These two approaches have been developed in this thesis.In the first part, the involvement of an innate immunity receptor, the Nod1 receptor, inhouse dust mite allergic asthma was investigated. This receptor recognizes fragments ofbacterial peptidoglycans and participates in the immune response. It is also involved in theregulation of the digestive microbiota. In Nod1-/- mice, the mite-induced asthmatic allergicparameters are reduced compared to wild type mice. This attenuation of the allergicasthmatic response is not linked to a change in the digestive flora of Nod1-/- mice. In contrast,mite extracts contain microbial flora, mainly composed of gram-negative bacillus, capable ofdirectly activating the Nod1 receptor in the epithelium of the respiratory tract. This activationcontributes to the exacerbation of the allergic asthmatic response induced by house dustmites and offers a new therapeutic perspective in the treatment of allergic asthma to housedust mites.The second part of this work is devoted to the functional impact of mucus plugspresent in the airways of asthma patients according to their smoking status using previouslydeveloped tools. The presence of mucus plugs was common regardless of the smokingstatus of the asthmatics. An inverse correlation was found between the number of lungsegments with at least one mucus plug and airway obstruction. This clinical feature wascorrelated with the percentage of eosinophils in the sputum. In patients with a history ofsmoking, the presence of airway obstructions was correlated with the percentage ofneutrophils. Mucus plugs appear to be a marker of asthma severity and are correlated withdifferent types of bronchial inflammation depending on smoking status.This PhD has helped advance fundamental and clinical-functional knowledge inasthma. These results invite further investigations in these different fields.