Données clinico-biologiques en vue d'une modélisation pharmacocinétique et pharmacodynamique de l’acide tranéxamique chez la femme au cours d’une césarienne hémorragique

Clinico biological data to create a pharmacokinetics/pharmacodynamic model of tranexamic acid during hemorrhagic cesarean section

• Auteur / Autrice : Anne-Sophie Ducloy-Bouthors
• Direction : Pascal Odou, Gilles Lebuffe
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Anesthésiologie, réanimation, médecine d'urgence, pharmacologie et thérapeutique
• Date : Soutenance le 30/11/2021
• Etablissement(s) : Université de Lille (2018-2021)
• Ecole(s) doctorale(s) : École graduée Biologie-Santé (Lille ; 2000-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Groupe de Recherche sur les formes Injectables et les Technologies Associées (Lille)
• Jury : Président / Présidente : Sophie Susen
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Anne Godier
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Yves Gruel, Karine Nouette-Gaulain

Mots clés

Mots clés contrôlés

Hémorragie de la délivrance

Césarienne

Fibrinolyse

Fibrinolysine

Pharmacocinétique

Acide tranéxamique

Hémorragie de la délivrance

Césarienne

Fibrinolyse

Plasmine

Pharmacocinétique

Tranexamique, Acide

Mots clés libres

Acide Tranéxamique

Pharmacocinétique

Plasmine

Fibrinolyse

Césarienne

Hémorragie du post-partum

D-dimères

Complexes plasmin-antiplasmine

Tranexamic acid

Postpartum hemorrhage

Fibrinolysis

Pharmacokinetics/pharmacodynamic

Cesarean section

Plasmin

Résumé

Au cours de la césarienne hémorragique, les données cliniques et biologiques ont été recueillies par l’étude TRACES, multicentrique randomisée dose-effet double aveugle versus placebo. L’impact de deux doses (TA1: dose-standard 1g et TA½: dose-faible0,5g) d’acide tranéxamique (TA), un antifibrinolytique, a été mesuré et comparé au groupe placebo. L’étude pilote a permis, à partir de 9 patientes recevant TA 0,5, 1 ou2g et 57 points, d’établir une modèle préliminaire pharmacocinétique bicompartimentalà double élimination de premier ordre à partir du compartiment central. De ce résultat,on émet l’hypothèse que TA administré en début d’HPP pourrait être éliminé dans leflux hémorragique. Le modèle est amélioré par la covariable poids-idéal/dose. De cerésultat on émet l’hypothèse que la dose devrait être adaptée au poids.L’étude TRACES multicentrique menée de 2015 à 2019 dans 8 centres a inclus 175patientes présentant une HPP initiale de plus de 800mL. Il existe un effet-dose sur lesaignement additionnel significativement inférieur dans le groupe TA1 (n=57) comparéau groupe TA½ (n=58) (134mL [CI 95% 50 to 419] versus 300mL [CI 95% 68 to 630]respectivement (p=0.042)). Il n’est pas montré de différence significative entre chacun des groupes et le placebo (n=60) concernant le saignement total, l’anémie, le besoin transfusionnel ou les paramètres de bien-être maternel. La faible dose TA 0,5g apparait moins active qu’une dose standard de 1g pour inhiber l’hyperfibrinolyse marquée in vivo par l’élévation des D-dimères, des complexes plasmine-antiplasmine et ex-vivo par le potentiel de génération de plasmine (réduction du pic, raccourcissement du délai du pic et de l’intervalle entre les pics de plasmine et pic de thrombine). Ces résultats ouvrent la voie à la modélisation pharmacocinétique et pharmacodynamique de l’acide tranéxamique au cours de l’hémorragie du postpartum active.

Postpartum Hemorrhage (PPH) is the leading cause of maternal mortality and morbidity worldwide. Tranexamic acid (TA), an antifibrinolytic drug, is a part of patient blood management in obstetrics. In a multicenter dose-ranging double blind placebo controlled trial TRACES, TA (TA1: dose-standard 1g et TA½: dose-faible 0,5g) impact on clinical and biological course was measured and compared to placebo.Out of the pilot stud, (9 patients and 57 points), a bicompartimental PK model with a double first elimination was created. This model is improved by the covaraible ideal weight/dose. Because of the difference with TA prophylactic use in non-hemorrhagic model, the hypothesis of a drug leakage in the hemorrhagic flow may be suggested.TRACES trial performed in 8 French centers from 2015 to 2019 included 175 patients experiencing a PPH > de 800mL. TA impact on additionnal blood loss reduction was greater in the TA1 group (n=57) compared to TA½ group (n=58) (134mL [CI 95% 50 to 419] versus 300mL [CI 95% 68 to 630] respectively (p=0.042)). TA did not reduce total blood loss nor anemia nor transfusion need nor invasive procedure rate nor maternal well-being compared to placebo (n=60). TA low-dose was less efficient than TA standard-dose to inhibit hyperfibrinolysis , marked in vivo by D-dimers and plasmin-antiplasmin complexes, and ex-vivo by the plasmin generation potential (peak, time to peak, inerval between the peaks). TA did not affect thrombin generation potential nor fibrinogen course.Pharmacokinetics and pharmacodynamic model are now waited to confirm these data and optimize the use of TA in PPH.