Déterminants et impact de l’inflammation postopératoire sur les complications survenant après une chirurgie cardiaque sous circulation extracorporelle

Predictors and impact of postoperative inflammatory response on clinical complications following on-pump cardiac surgery

• Auteur / Autrice : Sandro Ninni
• Direction : David Montaigne
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Physiologie
• Date : Soutenance le 02/06/2021
• Etablissement(s) : Université de Lille (2018-2021)
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Biologie-Santé (Lille ; 2000-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Récepteurs Nucléaires, Maladies Métaboliques et Cardiovasculaires - Récepteurs Nucléaires, Maladies Métaboliques et Cardiovasculaires
• Jury : Président / Présidente : Bart Staels
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Nikolaus Marx
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Giulia Chinetti-Gbaguidi, Inés Pineda Torra

Mots clés

Mots clés contrôlés

Infarctus du myocarde

Insuffisance rénale

Rythme circadien

Procédures de chirurgie cardiaque

Fibrillation auriculaire

Infarctus du myocarde

Insuffisance rénale chronique

Rythmes circadiens

Coeur -- Chirurgie

Fibrillation auriculaire

Mots clés libres

Fibrillation atriale

Inflammation

Chirurgie cardiaque

Rythme circadien

Insuffisance rénale

Infarctus du myocarde

Atrial fibrillation

Inflammation

Cardiac surgery

Circadian rhythm

Acute kidney injury

Myocardial infarction

Résumé

Introduction :La chirurgie cardiaque induit une réponse inflammatoire aseptique mettant en jeu l’immunité innée. L’amplitude de cette réponse inflammatoire est associée à la survenue de complications postopératoire impactant la morbi-mortalité. Actuellement les déterminants de cette réponse inflammatoire sont inconnus. L’objectif de ce travail était d’évaluer l’impact de l’amplitude de la réponse inflammatoire postopératoire sur la survenue de complications et ses déterminants en explorant 2 acteurs potentiels : l’hématopoïèse clonale et le moment de la journée où est réalisée la chirurgie.Méthodes et résultats :Dans une première cohorte de plus de 500 patients (cohorte POMI AF NCT#03376165), nous avons pu observer une grande variabilité de réponse inflammatoire postopératoire évaluée par le pic de CRP dans les 72 premières heures. L’amplitude de la réponse inflammatoire était associée à la survenue de fibrillation atriale postopératoire (FAPO) et d’insuffisance rénale post opératoire (IRAPO) mais pas à la survenue d’infarctus post opératoire. Les seuls déterminants cliniques associés à l’amplitude de la réponse inflammatoire étaient l’indice de masse corporelle (IMC) et la durée de circulation extracorporelle avec une force d’association toutefois faible. Le lien entre hématopoïèse clonale et suites opératoires a été explorés sur une cohorte de plus de 100 patients pour lesquels un séquençage de la fraction leucocytaire a été réalisé. Plus de 60% des patients étaient porteurs d’une mutation délétère au sein de gènes précédemment impliqués dans la survenue d’hémopathies avec une fréquence allélique des variants (VAF) > 1%. Les gènes les plus mutés étaient DNMT3A et TET-2. La présence d’une mutation clonale était associée à un état d’activation monocytaire accru préalable à la chirurgie sur la base d’analyse transcriptomique par RNA-seq sur monocytes classiques triés. Les patients porteurs de mutations clonales présentaient également un enrichissement myocardique en macrophages dérivés des monocytes aux propriétés pro inflammatoire. Les patients porteurs de mutations clonales présentaient également une réponse inflammatoire postopératoire plus importante et la survenue plus fréquente de complications postopératoires et notamment de fibrillation atriale postopératoire.Le moment de la journée où été réalisée la chirurgie n’était pas associé au pic de CRP postopératoire. Toutefois, nous avons pu observer qu’une chirurgie réalisée le matin était associé à un surrisque d’infarctus postopératoire et à une incidence accrue d’insuffisance cardiaque au long cours. Une analyse transcriptomique du myocarde a permis de mettre en évidence une variation de l’expression de récepteur nucléaire Rev-erb α entre le matin et l’après-midi. La modulation de ce récepteur sur un modèle murin d’infarctus du myocarde avait un effet cardioprotecteur en réduisant la taille d’infarctus. Le moment de la journée n’était par ailleurs pas associé à la survenue de fibrillation atriale postopératoire ou d’insuffisance rénale postopératoire.Conclusion :L’amplitude de la réponse inflammatoire postopératoire est associée à la survenue d’insuffisance rénale postopératoire et de fibrillation atriale postopératoire mais pas à la survenue d’infarctus postopératoire. Cette réponse inflammatoire postopératoire est hautement variable avec une faible valeur prédictive des variables cliniques classiques. Dans la population de patients hospitalisés pour remplacement valvulaire aortique, la présence d’une hématopoïèse clonale est fréquente et est fortement associée à l’amplitude de réponse inflammatoire. Cette réponse inflammatoire accentuée est probablement secondaire à un état d’activation monocytaire accru, préalable à la chirurgie. [...]

Introduction: Cardiac surgery triggers aseptic inflammatory responses involving innate immunity. The magnitude of this inflammatory response is associated with the occurrence of postoperative complications and subsequent morbidity and mortality. The determinants of this inflammatory response are largely unknown. The objective of this work was to assess the impact of the postoperative inflammatory response magnitude on the occurrence of complications and its determinants with a special focus placed on 2 potential key actors: clonal hematopoiesis and the time of day surgery.Methods and results: In a first cohort of 500 patients (POMI AF NCT#03376165 cohort), we observed a great variability of the postoperative inflammatory response assessed by the plasma CRP peak within the first 72 hours following surgery. The magnitude of the inflammatory response was associated with the occurrence of postoperative atrial fibrillation (POAF) and acute kidney injury (AKI) but not with the occurrence of postoperative myocardial infarction (MI). The only clinical determinants associated with the magnitude of the inflammatory response were body mass index (BMI) and cardiopulmonary bypass duration with low strength of association. The link between clonal hematopoiesis (CH) and operative consequences has been explored in a cohort of more than 100 patients for whom a deep DNA sequencing of the peripheral blood leukocyte fraction has been performed. More than 60% of patients carried a deleterious mutation in genes previously involved in hematological malignancies with a variant allelic frequency (VAF)> 1%. The most mutated genes were DNMT3A and TET-2. The presence of a clonal mutation was associated with an increased monocytic activation state prior to surgery based on RNA-seq transcriptomic analysis in sorted classical monocytes. Patients carrying clonal mutations also exhibited myocardial enrichment in monocytes derived macrophages displaying pro-inflammatory properties. Patients with clonal mutations also exhibited a greater postoperative inflammatory response and the more frequent occurrence of postoperative complications, including postoperative atrial fibrillation. The time of day the surgery was performed was not associated with the postoperative peak in CRP. However, we were able to observe that surgery performed in the morning was associated with increased risk of postoperative infarction and an increased incidence of long-term heart failure. A transcriptomic analysis of the myocardium revealed a variation in the expression of the Rev-erb α nuclear receptor between morning and afternoon. Modulation of this receptor in a mouse model of myocardial infarction had a cardioprotective effect by reducing the size of the infarction. The time of day was also not associated with the occurrence of postoperative atrial fibrillation or postoperative renal failure.Conclusion: The magnitude of the postoperative inflammatory response is associated with the occurrence of postoperative renal failure and postoperative atrial fibrillation but not with the occurrence of postoperative infarction. This postoperative inflammatory response is highly variable with low predictive value for classic clinical variables. The presence of clonal hematopoiesis is strongly associated with the amplitude of the inflammatory response and is likely secondary to a state of increased monocytic activation prior to surgery. The time of day surgery is performed is not associated with the magnitude of the inflammatory response but is associated with surgery-induced ischemic myocardial injury and an impact on the risk of long-term heart failure. The time of day when the surgery is performed also has no impact on the occurrence of postoperative atrial fibrillation and postoperative renal failure.