Biomarqueurs endotypiques et réponses immunitaires aux infections respiratoires au cours d’une exacerbation sévère chez l’enfant asthmatique
Auteur / Autrice : | Stéphanie Lejeune |
Direction : | Karine Faure, Olivier Le Rouzic |
Type : | Thèse de doctorat |
Discipline(s) : | Développement et pathologie de l'enfant, gynécologie-obstétrique, endocrinologie et reproduction |
Date : | Soutenance le 18/06/2021 |
Etablissement(s) : | Université de Lille (2018-2021) |
Ecole(s) doctorale(s) : | École doctorale Biologie-Santé (Lille ; 2000-....) |
Partenaire(s) de recherche : | Laboratoire : Centre d’Infection et d’Immunité de Lille - INSERM U 1019 - UMR 9017 - UMR 8204 |
Jury : | Président / Présidente : Dominique Turck |
Examinateurs / Examinatrices : Olivier Le Rouzic, Jean-Christophe Dubus, Philippe Gosset, Antoine Deschildre | |
Rapporteurs / Rapporteuses : Lisa Giovannini-Chami, Karine Adel-Patient |
Mots clés
Mots clés contrôlés
Résumé
Les premières années de la vie sont marquées par un développement important des poumons et du système immunitaire, immatures à la naissance. Les défenses du poumon font intervenir en premier lieu, l’immunité innée qui, en période néonatale, contribue au déséquilibre de la réponse adaptative avec un biais inhérent en défaveur d’une immunité anti-infectieuse qui facilite une réponse allergique. La théorie hygiéniste suggère que le développement d’un asthme est, au moins en partie, attribuable à une dérégulation immunitaire, par manque d'exposition à certains microorganismes. L'asthme, première maladie chronique de l’enfant, est favorisé par des facteurs de risque génétiques, épigénétiques et environnementaux. Différents profils d’évolution ont été décrits et les facteurs susceptibles d’influencer l’histoire naturelle sont multiples. Sur le plan lésionnel, le remodelage apparait précocement, probablement entre 3 et 6 ans. L’âge préscolaire constitue donc une période cruciale pour caractériser les formes sévères et limiter des lésions irréversibles. Plusieurs approches permettent de catégoriser les patients asthmatiques, soit par l’identification de caractéristiques cliniques spécifiques, définissant un "phénotype", soit par l’identification de processus physiopathologiques à l’origine de l’inflammation, définissant un "endotype". Les exacerbations constituent un événement particulier, fréquent chez le jeune enfant, propice à l’étude de la réponse inflammatoire. Hypothèse : L’hétérogénéité des phénotypes d’asthme de l’enfant est la résultante de la variabilité interindividuelle de la réponse immune de la muqueuse bronchique, en partie prédéterminée génétiquement, et en partie influencée par les expositions environnementales, microbiennes en particulier. Mieux comprendre l’asthme de l’enfant en tenant compte des mécanismes pourrait permettre d’améliorer le traitement, pour prévenir l’altération fonctionnelle et les lésions anatomiques. Objectifs et principaux résultats du travail de thèse :1/ Décrire les facteurs associés à la sévérité dans l’asthme de l’enfant. L’analyse des données de la cohorte nationale CobraPed suggère que les facteurs influençant la sévérité de l'asthme différent selon l'âge : elle est associée à l’exposition au tabac et/ou aux moisissures à l’âge préscolaire, alors qu’elle est reliée aux maladies atopiques à l’âge scolaire.2/ Corréler les endotypes et les phénotypes à l’âge préscolaire. L’analyse de la réponse immunitaire au cours d’infections respiratoires (VIRASTHMA 2) a mis en évidence chez les enfants les plus sévères, exacerbateurs fréquents, des niveaux systémiques plus faibles de cytokines Th1 et Th2, pro et anti-inflammatoires et des réponses antivirales moins marquées pendant une exacerbation sévère viro-induite.3/ Corréler les endotypes et les phénotypes d’évolution. L’analyse de la réponse immunitaire en parallèle du profil d’évolution clinique à un an chez des enfants d’âge scolaire (VIRASTHMA) n’a pas mis en évidence de relation entre le profil cytokinique au moment de l'exacerbation et le risque futur de mauvais contrôle de l'asthme et/ou de récurrence des exacerbations.4/ Générer des hypothèses sur les interactions entre microbiote et environnement atopique. L’analyse du métabolome plasmatique par profilage non-ciblé chez les enfants des cohortes VIRASTHMA 1 et 2 a permis d’identifier un défaut d’acides biliaires secondaires associé à l’atopie, suggérant que ces métabolites, connus pour être générés par le microbiote intestinal et avoir des fonctions immunomodulatrices, pourraient jouer un rôle clé dans la tolérance pendant l'enfance [...]