Thèse soutenue

Modifications post-traductionnelles de la protéine superoxyde dismutase 2 dans le coeur
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Auteur / Autrice : Victoriane Peugnet
Direction : Emilie Dubois
Type : Thèse de doctorat
Discipline(s) : Biochimie, biologie cellulaire et moléculaire, physiologie et nutrition
Date : Soutenance le 16/06/2021
Etablissement(s) : Université de Lille (2018-2021)
Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Biologie-Santé (Lille)
Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Facteurs de Risque et Déterminants Moléculaires des Maladies liées au Vieillissement - U 1167 / RID-AGE
Jury : Président / Présidente : Philippe Amouyel
Examinateurs / Examinatrices : Philippe Amouyel, Florence Pinet, Luc Bertrand
Rapporteurs / Rapporteuses : Geneviève Derumeaux, Gabriel Bidaux

Résumé

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De nos jours, les pathologies cardiovasculaires représentent un enjeu de santé publique majeur dans les pays développés. Particulièrement, le remodelage ventriculaire gauche touche 30% des patients suite à un infarctus du myocarde et peut mener à terme à une insuffisance cardiaque. Le remodelage et l’insuffisance cardiaque sont associés au développement d’un stress oxydant, participant aux modifications structurales et fonctionnelles du coeur. L’objectif de ma thèse consistait en l’étude des modifications post-traductionnelles de la protéine anti-oxydante mitochondriale superoxyde dismutase 2 (SOD2), et plus particulièrement de son inactivation par acétylation, dans le contexte des pathologies cardiovasculaires.J’ai montré que l’inactivation de SOD2 par acétylation de la lysine 68 favorise le stress oxydant et la dysfonction mitochondriale. Parmi les différents isoformes SIRT, la protéine mitochondriale SIRT3 a été identifiée comme responsable de l’activation de SOD2 par désacétylation, tandis que la protéine acetyl transferase P300 serait impliquée dans la régulation transcriptionnelle de SOD2. J’ai également montré que la protéine SIRT3 protège les cardiomyocytes du stress oxydant et de l’hypertrophie induite par stimulation à l’isoprénaline en activant la protéine SOD2. Ces données m’ont permis d’identifier la protéine SOD2 comme cible moléculaire potentielle dans les stratégies thérapeutiques anti-oxydantes.J’ai donc étudié l’impact des anti-oxydants MitoQuinone (MitoQ, antioxydant mitochondrial) et EUK 134 (mimétique des SOD) sur les cardiomyocytes et montré les effets protecteurs de la MitoQ et du EUK 134 sur le stress oxydant et l’hypertrophie. Cependant, la MitoQ entraîne des dysfonctions mitochondriales et un arrêt de la mitophagie délétères pour les cardiomyocytes, contrairement au EUK 134 qui permet de restaurer la fonction mitochondriale en maintenant l’équilibre de la mitophagie. Ces données mettent en évidence le rôle primordial du métabolisme mitochondrial dans le développement des thérapies anti-oxydantes.