Etude des altérations génomiques des leucémies aiguës myéloïdes de l’adulte : vers une approche thérapeutique personnalisée ?

Genomic alterations in younger adults with acute myeloid leukemia : toward a personalized molecular-based management ?

• Auteur / Autrice : Laurène Fenwarth
• Direction : Claude Preudhomme
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Hématologie
• Date : Soutenance le 25/01/2021
• Etablissement(s) : Université de Lille (2018-2021)
• Ecole(s) doctorale(s) : École graduée Biologie-Santé (Lille ; 2000-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Hétérogénéité, plasticité et résistance aux thérapies des cancers (CANTHER) - Cancer Heterogeneity, Plasticity and Resistance to Therapies - UMR 9020 - U 1277
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Claude Preudhomme, Emmanuelle Clappier, Gérard Michel, Bruno Quesnel, Mathilde Hunault-Berger
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Emmanuelle Clappier, Gérard Michel
• DOI : 10.70675/3af502e0za475z4f2fzb089zdb9162ab1acd

Mots clés

Mots clés contrôlés

Polymorphisme de nucléotide simple

Séquençage nucléotidique à haut débit

Déficience en GATA2

Séquençage à haut débit

Leucémie myéloïde

Mots clés libres

Leucémie aigue myéloïde

Séquençage haut débit

SNP-array

Approche thérapeutique personnalisée

Gemtuzumab ozogamicine

Acute myeloid leukemia

High-throughput sequencing

SNP-array

Personalized therapeutic approach

Gemtuzumab ozogamicin

Résumé

Les leucémies aiguës myéloïdes (LAM) de l’adulte jeune représentent des entités hétérogènes avec un pronostic contrasté. La classification pronostique de l’European LeukemiaNet (ELN) révisée en 2017 intègre un nombre restreint d’altérations cytogénétiques et moléculaires. Néanmoins, le développement notable des techniques de biologie moléculaire au cours des dernières années a permis l’identification de nouveaux marqueurs d’intérêt pronostique potentiel. La prise en compte d’un nombre plus exhaustif de paramètres cliniques et biologiques pourrait aider à mieux évaluer le pronostic des LAM et a conduit au développement d’approches prédictives personnalisées multi-étapes.Ce projet de recherche était centré sur les adultes jeunes diagnostiqués pour une LAM inclus dans le protocole ALFA-0702. Au sein de la cohorte randomisée de l’étude, l’analyse en SNP-array a permis la caractérisation d’un nouveau groupe de patients avec un pronostic défavorable, caractérisé par la présence d’au moins 4 anomalies. Nous avons montré que ces patients bénéficiaient d’un régime alternatif de consolidation par clofarabine.Par ailleurs, à partir de l’analyse par séquençage haut débit de 656 patients inclus dans le protocole ALFA-0702, nous avons confirmé que l’approche « banque de connaissance » développée par Gerstung et al. était plus performante pour prédire le pronostic des patients que la classification pronostique de l’ELN 2017. Nous avons montré que l’intégration de la classification ELN 2017 et le suivi de la maladie résiduelle sur le marqueur NPM1 à l’approche « banque de connaissance » permettait de prédire de façon personnalisée le sous-groupe de patients susceptible de bénéficier de l’allogreffe de cellules souches hématopoïétiques en première rémission complète.Enfin, les altérations cytogénétiques et moléculaires constituent de nouveaux marqueurs théranostiques d’intérêt à l’heure du développement des thérapies ciblées dans les LAM.Ainsi, ce projet offre de nouvelles perspectives dans la prise en charge des LAM, selon une approche plus personnalisée, par l’identification et l’intégration de multiples marqueurs pré- et post-thérapeutiques.

Acute myeloid leukemia (AML) represents a heterogenous disease with dismal outcome. The current European LeukemiaNet (ELN) 2017 AML risk stratification integrates limited cytogenetic and molecular alterations. However, over the past years, outstanding advances in molecular technologies have pointed out new alterations of potential clinical significance and refined the genomic profile of AML in younger adults. Growing evidence that integrating both clinical and biological parameters may help to refine AML prognostic led to multi-stage models development.This research project focused on younger AML patients included in the ALFA-0702 trial. In the randomized cohort of this study, SNP-array analysis revealed a new subset of patients with adverse prognostic, from at least 4 and more alterations. Interestingly, such patients benefited from alternative consolidation regimen such as the clofarabine.Secondly, we confirmed that applying the knowledge bank (KB) algorithm developed by Gerstung et al in the 656 patients from the ALFA-0702 trial provided more accurate outcome predictions than the current ELN 2017 risk stratification. Notably, we have shown that the decision to perform hematopoietic stem cell transplantation in first complete remission could be personalized by integrating ELN 2017 risk stratification, NPM1 minimal residual disease and KB simulations.Interestingly, cytogenetic and molecular alterations stand for new theranostic biomarkers in the era of new drugs for AML treatment. These biomarkers offer new hope to improve AML management.This research project offered the opportunity to identify new prognostic biomarkers, and to personalize and improve patient management through the integration of numerous pre- and post-treatment biomarkers in the treatment decision-making.