Rôle de la mucine MUC1 en pathologie rénale non tumorale

Role of the MUC1 mucin in non tumoral kidney diseases

• Auteur / Autrice : Jean-Baptiste Gibier
• Direction : Viviane Gnemmi
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Biologie cellulaire
• Date : Soutenance le 25/01/2021
• Etablissement(s) : Université de Lille (2018-2021)
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Biologie-Santé (Lille ; 2000-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Hétérogénéité, plasticité et résistance aux thérapies des cancers (CANTHER) - Cancer Heterogeneity, Plasticity and Resistance to Therapies - UMR 9020 - U 1277
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Christelle Cauffiez, Marie-Christine Copin
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Alexandre Hertig, Dominique Guerrot

Mots clés

Mots clés contrôlés

Inflammation

Sepsie

Ischémie

Maladies du rein

Mucine-1

Inflammation

Sepsis

Ischémie rénale

Maladies rénales

Mots clés libres

Rein

MUC1

Sepsis

Ischémie

Inflammation

Kidney

MUC1

Sepsis

Ischemia

Inflammation

Résumé

MUC1 est une glycoprotéine exprimée au niveau des tubes distaux et collecteurs du rein adulte. En pathologie rénale, elle est principalement connue pour être exprimée dans certains carcinomes rénaux et en raison de l’existence de mutations du gène responsables d’une forme rare d’insuffisance rénale chronique. Des travaux précédents de notre équipe ont mis en évidence une induction et un rôle néphroprotecteur de MUC1 dans un modèlemurin d’ischémie-reperfusion (IR). Afin de compléter les données sur le rôle de MUC1 dansce modèle, nous avons spécifiquement étudié l’expression de MUC1 au niveau des tubesproximaux qui sont à l’origine des propriétés uniques de régénération du rein. Nous avonsmontré que MUC1 est induit dans les cellules épithéliales tubulaires et que son expressions’associe à une transition épithélio-mésenchymateuse (TEM) partielle qui est à l’origine de laplus grande plasticité de ces cellules. Par ailleurs, nous avons observé que l’expressionpersistante de MUC1 dans le parenchyme rénal est associée à une réparation incomplètedes lésions parenchymateuses et à l’évolution vers la fibrose interstitielle et la dysfonctionrénale chronique.Dans un deuxième temps de notre travail, nous avons souhaité étudier le rôleimmunomodulateur de MUC1. Dans le modèle d’IR, l’entretien des lésions ischémiques estsecondaire à la mise en place d’une inflammation stérile caractérisée par l’activation del’immunité innée qui succède à la libération de signaux de danger lors de la mort des cellulestubulaires. Dans le tractus respiratoire et digestif, il a été montré que MUC1 joue un rôle antiinflammatoirenotamment via l’inhibition des Toll Like Receptors (TLRs), une famille derécepteurs spécialisés dans la reconnaissance de ces signaux de danger. Dans le rein, leTLR4 est le principal TLR impliqué à la fois dans la réponse à l’IR et au sepsis. En utilisantun modèle d’insuffisance rénale aiguë septique par injection de lipopolysaccharide (LPS), unligand spécifique du TLR4, nous avons pu montrer que MUC1 a une action néphroprotectricevia une diminution des signaux inflammatoires. Cette action de MUC1 est secondaire à sonexpression au niveau des macrophages pro-inflammatoires qui jouent un rôle central dans lesepsis. Plus précisément, l’effet anti-inflammatoire de MUC1 découle de l’inhibition durecrutement de la protéine adaptatrice MYD88 dès les premières étapes de la voie du TLR4.Au total, nos résultats montrent que MUC1 joue un rôle préalablement méconnu au cours del’agression rénale aiguë qu’elle soit d’origine ischémique ou septique.

MUC1 is a glycoprotein expressed in the distal and collecting tubes of the adult kidney. Inrenal diseases, it is mainly known to be expressed in certain renal carcinomas and alsobecause mutations in the MUC1 gene are responsible for a rare form of chronic interstitialdisease. Previous work from our team has demonstrated the increased expression and thenephroprotective effects of MUC1 in a mouse model of ischemia-reperfusion (IR). To furtherexplore the role of MUC1 in this model, we specifically studied the expression of MUC1within the proximal tubules which are known to be responsible for the kidney's uniqueregenerative properties. We have shown that MUC1 is indeed induced in proximal tubularepithelial cells and that its expression is associated with a partial epithelial-mesenchymaltransition (TEM) which is responsible for the greater plasticity of those cells. In addition, wehave observed that persistent expression of MUC1 in the renal parenchyma is associatedwith incomplete repair of parenchymal lesions and progression to interstitial fibrosis andchronic renal dysfunction.In a second part, we aimed to study the immunomodulatory functions of MUC1. In the IRmodel, maintenance of ischemic damage is secondary to the development of a sterileinflammation characterized by the activation of innate immune cells by danger signalsreleased following the death of tubular cells. In the respiratory and digestive tracts, MUC1has been shown to play an anti-inflammatory role, notably through the inhibition of Toll LikeReceptors (TLRs), a family of receptors specializing in the recognition of these dangersignals. In the kidney, TLR4 is the primary TLR involved in both the response to IR andsepsis. Using a model of acute septic renal failure by injection of lipopolysaccharide (LPS), aligand specific for TLR4, we were able to show that MUC1 has a nephroprotective action viaa decrease in inflammatory signals. This action of MUC1 is secondary to its expression inpro-inflammatory macrophages which play a central role in sepsis. Moreover, we showedthat the anti-inflammatory effect of MUC1 results from the inhibition of the recruitment of theadapter protein MYD88 at the early stages of the TLR4 pathway activation. Overall, ourresults show that MUC1 plays a previously unrecognized role in acute renal injury, whetherof ischemic or septic origin.