Synthèse, structure et propriétés des modifications polymorphiques de molécules bioactives

Synthesis, structure and properties of polymorphic modifications of bioactive molecules

• Auteur / Autrice : Yevhenii Vaksler
• Direction : Abdenacer Idrissi, Svitlana Shishkina
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Chimie théorique, physique, analytique
• Date : Soutenance le 28/05/2021
• Etablissement(s) : Université de Lille (2018-2021) en cotutelle avec Harkívsʹkij nacíonalʹnij uníversitet ímení V. N. Karazína
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Sciences de la matière, du rayonnement et de l'environnement (Villeneuve d'Ascq, Nord)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Laboratoire Avancé de Spectroscopie pour les Interactions, la Réactivité et l'Environnement (LASIRE)
• Jury : Président / Présidente : Frédéric Affouard
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Natália Correia Teixera, Francesca Ingrosso, Oleg Kalugin, Sergiy Kovalenko
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Yury Budkov, Thierry Tassaing

Mots clés

Mots clés contrôlés

Spectres de vibration

Rayons X -- Diffraction

Chimie quantique

Dioxyde de carbone supercritique

Polymorphisme (cristallographie)

Propriétés mécaniques

Biomolécules actives

Mots clés libres

Spectroscopie in situ

Polymorphism

Vibrational spectroscopy

Quantum chemical calculation

Supercritical fluids

In situ analysis

X-ray diffraction

Résumé

Les ingrédients pharmaceutiques actifs peuvent conserver leurs propriétés constantes indéfiniment à l'état solide. En conséquence, les médicaments nombreux sont produits et stockés dans la phase solide la plus stable parmi celles connues. Cependant, plus de 50% des médicaments à l'état solide peuvent avoir plus d'une modification polymorphe. Différentes formes polymorphes du même composé peuvent posséder des propriétés différentes, qui affectent de manière significative l'efficacité d’un médicament, ses capacités à être fabriqué et stocké. Le contrôle du polymorphisme des ingrédients pharmaceutiques actifs est un problème relativement nouveau, dont les réglementations commencent à peine à se développer. Pour parvenir à une surveillance efficace des propriétés lors de la production et des caractéristiques prévisibles des formes posologiques, il est nécessaire de contrôler les causes profondes du polymorphisme. Il s'agit d'un changement de conformation de la molécule et / ou de la formation d'un nouvel ensemble d'interactions intermoléculaires.Dans la première partie de cette thèse, deux méthodes expérimentales du contrôle de la composition polymorphe des ingrédients pharmaceutiques actifs et de leur cristallisation sélective à partir du dioxyde de carbone supercritique sont présentées. Le premier est le suivi des conformations de molécules bioactives par spectroscopies infrarouges et Raman in situ. Les relations entre les conformations en solution et les modifications polymorphes recristallisées sont illustrées dans l'exemple de l'acide méfénamique et de la carbamazépine, substances particulièrement sensibles au polymorphisme. La deuxième méthode complémentaire permet de cultiver des monocristaux de l’haute qualité directement à partir de la solution dans le dioxyde de carbone, de déterminer leur structure par diffraction des rayons X sur monocristaux et, par conséquent, d'établir précisément une référence pour des méthodes rapides d'analyse de composition polymorphe (analyse vibrationnelle, thermique, etc.). Il est étudié pour un co-cristal d'acide méfénamique et de nicotinamide (vitamine B3).Dans la deuxième partie de la thèse actuelle, la nouvelle méthode de chimie quantique pour l'analyse d'une transformation de la structure cristalline sous des influences externes (pression, fraisage, etc.) et internes (faible stabilité d'une forme) est proposée. Basé sur l'approche des interactions par paires dans les cristaux, il permet de définir les plus fortement liées parties des arrangements cristallins et les directions probables des déformations de cisaillement. De ce fait, cette technique aide à déterminer les propriétés mécaniques probables des modifications polymorphes individuelles et les transformations polymorphes impliquées des ingrédients pharmaceutiques actifs. Les calculs sont effectués pour les médicaments populaires: l'aspirine, le piracétam et l'ibuprofène.

Active pharmaceutical ingredients can retain their properties constant indefinitely in a solid state. As a result, numerous drugs are produced and stored in the most stable solid phase among the known ones. However, more than 50% of solid-state drugs may have more than one polymorphic modification. Different polymorphic forms of the same compound can possess different properties, which affect significantly the effectiveness of a drug, its abilities to be manufactured and stored. The control of polymorphism in active pharmaceutical ingredients is a relatively new approaching problem, whose regulations just start to develop. To achieve effective monitoring of the properties during the production and dosage forms predictable characteristics, it is necessary to control the root causes of polymorphism. They are a molecule conformational change and / or the formation of a new set of intermolecular interactions.In the first part of this thesis, two experimental methods for the control over the polymorphic composition of the active pharmaceutical ingredients and their selective crystallization from the supercritical carbon dioxide are presented. The first is the monitoring of the conformations of bioactive molecules with in situ infrared and Raman spectroscopies. The relationships between conformations in solution and recrystallized polymorphic modifications are shown in the example of mefenamic acid and carbamazepine, substances especially susceptible to polymorphism. The second complementary method allows one to grow high-quality single crystals directly from the solution in carbon dioxide, to determine their structure by single-crystal X-ray diffraction and, as a result, to clearly establish a reference for fast methods of analysis of polymorphic composition (vibrational, thermal analysis, etc.). It is studied for a co crystal of mefenamic acid and nicotinamide (vitamin B3).In the second part of the current thesis, the new quantum-chemical method for the analysis of a crystal structure transformation under external (pressure, milling, etc.) and internal (low stability of a form) influences is proposed. Based on the approach of pairwise interactions in crystals it allows one to define the most strongly bound parts of crystalline arrangements and probable directions of shear deformations. Thereby, this technique helps to determine the probable mechanical properties of individual polymorphic modifications and the entailed polymorphic transformations of the active pharmaceutical ingredients. The calculations are performed for the popular drugs: aspirin, piracetam and ibuprofen.