Pharmaco-régulation de la progression tumorale de cancers mammaires par des oligosaccharides de lambda carraghénanes inhibiteurs d’héparanase

Pharmaco-regulation of tumor progression of mammary cancers by oligosaccharides of lambda carrageenan heparanase ignitions

• Auteur / Autrice : Rémi Cousin
• Direction : Ingrid Arnaudin-Fruitier, Thierry Maugard
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Aspects moléculaires et cellulaires de la biologie
• Date : Soutenance le 30/09/2021
• Etablissement(s) : La Rochelle
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Euclide (La Rochelle ; 2018-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Littoral, Environnement et Sociétés (La Rochelle)
• Jury : Président / Présidente : Jean-Marie Piot
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Ingrid Arnaudin-Fruitier, Thierry Maugard, Jean-Marie Piot, Stéphane Brézillon, Emmanuelle Liaudet-Coopman, Angela Sutton
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Stéphane Brézillon, Emmanuelle Liaudet-Coopman

Mots clés

Mots clés contrôlés

Thérapie moléculaire ciblée

Thérapeutique

Cancer du sein

Oligosaccharides

Mots clés libres

Polysaccharide

Oligosaccharide

Héparine

Carraghénane-λ

Héparanase

Métalloprotéinase

Cancer du sein

MMP-14

MDA-MB-231

ShRNA

Polysaccharide

Oligosaccharide

Heparin

Λ-carrageenan

Heparanase

Metalloproteinase

Breast cancer

MMP-14

MDA-MB-231

ShRNA

Résumé

Des molécules à base de sucre telles que les héparines ou les polysaccharides d'héparane sulfate naturels ont été développées et largement étudiées pour contrôler l'activité enzymatique de l'héparanase (HPSE), acteur clé du remodelage de la matrice extracellulaire au cours de la pathogenèse du cancer. Cependant, des fonctions non enzymatiques de l'HPSE ont également été décrites dans les mécanismes tumoraux. Compte tenu de leurs propriétés polyvalentes, nous avons émis l'hypothèse que les inhibiteurs à base de sucre peuvent interférer avec les activités enzymatiques mais aussi non enzymatiques de l’HPSE. Dans ce travail, nous avons évalué les effets d'un oligosaccharide marin original dérivé du carraghénane-λ (CO-λ) que nous avons décrit précédemment, ainsi que ceux de son homologue natif et des héparines, sur la viabilité cellulaire, la prolifération, la migration et l'invasion des cellules cancéreuses du sein, MDA-MB- 231, mais aussi des cellules sh-MDA-MB231, dans lesquelles l'expression de l’HPSE a été sélectivement régulée à la baisse en utilisant la stratégie shRNA. Nous n'avons montré aucun effet cytotoxique ni prolifératif de nos candidats inhibiteurs, mais le CO-λ était le plus efficace pour réduire la migration et l'invasion cellulaire par rapport aux héparines et ce, de manière HPSE dépendante. Nous avons mis en évidence que le CO-λ contrôlait étroitement un axe HPSE/MMP-14/MMP-2 conduisant à une activité MMP-2 réduite. Au final, cette étude met en évidence que le CO-λ est un puissant « modulateur » de l'HPSE capable de réduire non seulement l'activité enzymatique de l'HPSE mais également les fonctions contrôlées par les niveaux d'HPSE.

Sugar-based molecules such as heparins or natural heparan sulfate polysaccharides have been developed and widely studied for controlling heparanase (HPSE) enzymatic activity, a key player in extracellular matrix remodeling during cancer pathogenesis. However, non-enzymatic functions of HPSE have also been described in tumor mechanisms. Given they have their versatile properties, we hypothesized that sugar-based inhibitors may interfere with enzymatic but also non-enzymatic HPSE activities. In this work, we assessed the effects of an original marine Symbol-carrageenan derived oligosaccharide (λ-CO) we previously described, along with those of its native counterpart and heparins, on cell viability, proliferation, migration and invasion of MDA-MB-231 breast cancer cells but also of sh-MDA-MB-231 cells, in which the expression of HPSE was selectively downregulated using shRNA strategy. We showed neither cytotoxic nor proliferative effects of our inhibitor candidates but λ-CO was the most efficient to reduce cell migration and invasion compared with heparins and that, in a HPSE dependent-manner. We evidenced that λ-CO tightly controlled a HPSE/MMP14/MMP-2 axis leading to reduced MMP-2 activity. Altogether, this study highlights λ-CO as a potent HPSE “modulator” capable of reducing not only the enzymatic activity of HPSE but also the functions controlled by the HPSE levels.