Potentiel néphroprotecteur des molécules issues de la biodiversité végétale réunionnaise : focus sur Antirhea borbonica

Nephroprotective potential of molecules from the plant biodiversity of the reunion island : Focus on Antirhea Borbonica

• Auteur / Autrice : Bryan Veeren
• Direction : Jean-Loup Bascands
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Biologie, Santé, Biochimie
• Date : Soutenance le 03/06/2021
• Etablissement(s) : La Réunion
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Sciences, Technologies et Santé (Saint-Denis, La Réunion ; 2010-...)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Diabète athérothrombose et thérapies Réunion Océan Indien (Saint-Denis, Réunion)
• Jury : Président / Présidente : Marie-Paule Gonthier
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Colette Denis-Pouxviel
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Christophe Hirtz

Mots clés

Mots clés contrôlés

Chromatographie en phase liquide

Fibrose

Rein

Spectrométrie de masse

Teneur en polyphénols

Rubiacées

Plantes médicinales

La Réunion (France ; île)

Maladies rénales

Mots clés libres

Fibrose rénale

Plante médicinale

Polyphénols

Hplc-Ms/ms

Imagerie par spectrométrie de masse

Kidney fibrosis

Medicinal plant

Polyphenols

Hplc-Ms/ms

Imaging mass spectrometry

Résumé

Si la sensibilisation du grand public sur les pathologies cardiovasculaires, l’obésité, le diabète, le cancer, le sida peut être actuellement considérée comme acquise, la maladie rénale chronique reste encore une épidémie « silencieuse ». La plupart des pathologies rénales dites progressives aboutissent progressivement à la perte de la fonction rénale. Il est maintenant bien admis que la perte de la fonction rénale est corrélée avec l’existence d’une fibrose tubulointerstitielle aboutissant à l’insuffisance rénale terminale (IRT). Cette fibrose est caractérisée essentiellement par une accumulation des protéines de la matrice extracellulaire dans le compartiment tubulointerstitiel. Si depuis plusieurs décennies les inhibiteurs de l’enzyme de conversion et les antagonistes du récepteur AT1 de l’angiotensine II sont les seuls médicaments utilisés en clinique capables d’améliorer la fonction rénale, la maladie rénale chronique continue malgré tout de progresser vers l’IRT. Dans ce contexte, le défi pour les néphrologues et les chercheurs du domaine est de ralentir, d’arrêter et si possible de reverser cette progression vers l’IRT. La recherche de traitements efficaces est d’une importance capitale. Ainsi, l’inscription à la pharmacopée française de plantes médicinales de la Réunion aux propriétés anti- inflammatoires et antioxydantes suggère que certaines d’entre elles pourraient être intéressantes d’un point de vue thérapeutique dans la fibrose tubulo-interstitielle (FTI). L’objectif principal de mon travail de thèse a été d’évaluer les effets néphroprotecteurs (antioxydant, anti-inflammatoire et anti-fibrosant) des polyphénols présents dans la plante médicinale Antirhea borbonica (A. borbonica) sur la FTI. Nous avons dans un premier temps procéder à la caractérisation et à une analyse quantitative de la composition en polyphénols des extraits d’A. borbonica par l’utilisation de la spectrométrie de masse. Nos analyses ont montré que ces extraits étaient riches en acides phénoliques et en flavonoïdes. De plus, des tests de toxicité réalisés sur le modèle poisson zèbre ont révélé une non toxicité de ces extraits à la dose recommandée en médecine traditionnelle. Grâce à l’utilisation d’un modèle accéléré de fibrose tubulointerstitielle murin, nos travaux ont montré que l’extrait enrichi en polyphénols exercé un effet préventif et curatif sur la FTI. Ces effets se traduisent par la réduction des 3 phases du processus de fibrose : i) l’infiltration macrophagique, ii) l’apparition des myofibroblastes et iii) l’accumulation de la matrice extra cellulaire. Des analyses d’imagerie par spectrométrie de masse (DESI-IMS) ont permis de mettre en évidence la distribution spatiale de l’acide caféique au niveau de la zone corticale du rein. L’ensemble des résultats de mes travaux de thèse indiquent le potentiel anti-fibrosant d’un extrait enrichi en polyphénols de la plante médicinale A. borbonica. Les preuves de concept utilisées dans cette thèse permettront d’évaluer le potentiel effet néphroprotecteur des autres plantes médicinales inscrites à la pharmacopée française.

Regardless of the initial insult, the progression of most forms of chronic renal disease (CKD) results in tubulointerstitial fibrosis. It is now well admitted that the progression of fibrosis in CKD is closely correlated to the progressive loss of renal function leading to end stage renal disease (ESRD). Interstitial fibrosis is characterized by the progressive accumulation of extracellular matrix (ECM) proteins in the tubulointerstitial compartment. Since decade, in humans, blockade of the renin-angiotensin system with angiotensin-converting enzyme inhibitors and angiotensin type I receptor antagonists remains the only effective therapy to slow down the progression toward ESRD. Therefore, the challenge for nephrologists and scientists is to discover alternative molecules or therapies to slow down, stop and if possible, reverse the progression of renal fibrosis towards ESRD. In Reunion Island, since 2012, 27 medicinal plants have been registered at the French pharmacopeia. Most of them are known for their antioxidant and anti-inflammatory activities related mostly to their polyphenols content suggesting putative antifibrotic effect. The main objective of the present study was to evaluate the hypothetical nephroprotective effects (antioxidant, anti-inflammatory and anti-fibrotic) of polyphenols of the medicinal plant Antirhea borbonica (A.borbonica). In a first set of experiments, by using selective liquid chromatography–tandem mass spectrometry, we performed polyphenol identification and quantification from A.borbonica leaves. Our data show high phenolic acids and flavonoids concentrations. In addition, we performed a zebrafish embryo acute toxicity showing the non-toxicity of the doses used in traditional medicine. In a second set of experiments by using an accelerated mouse model of renal tubulointerstitial fibrosis we provided evidences that the oral administration of a polyphenol-rich extract of A.borbonica induced a preventive as well as curative effect on the progression of renal tubulointerstitial fibrosis. These nephroprotective effects go through the reduction in the three phases of the fibrotic process: (i) macrophage infiltration, (ii) myofibroblast appearance and (iii) extracellular matrix accumulation. Furthermore, by using desorption electrospray ionization-high resolution/mass spectrometry (DESI-HR/MS) imaging were able to visualize, for the first time, CA in the kidney cortex. Taken together our results show the therapeutic antifibrotic potential of polyphenol-rich extract of A.borbonica. Our scientific approach could be used as an example to study the nephroprotective effects of other medicinal plants registered at the French pharmacopeia.