Mécanismes déployés par le virus Zika dans le contrôle de l’apoptose lors de l’infection

Mechanisms deployed by Zika virus to control apoptosis during infection

• Auteur / Autrice : Jonathan Turpin
• Direction : Pascale Krejbich-Trotot, Wildriss Viranaicken
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Biologie Santé, Biochimie
• Date : Soutenance le 05/07/2021
• Etablissement(s) : La Réunion
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Sciences, Technologies et Santé (Saint-Denis, La Réunion ; 2010-...)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Processus infectieux en milieu insulaire tropical (Saint-Denis, Réunion)
• Jury : Président / Présidente : Christian Lefebvre d'Hellencourt
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Yves Gaudin, Cécile Vindis
• Jury : Rapporteur / Rapporteuse : Laurent Chatel-Chaix, Joëlle Sobczak

Mots clés

Mots clés contrôlés

Latence virale

Facteur de transcription CHOP

Stress du réticulum endoplasmique

Gène BCL-2

Apoptose

Virus Zika

Mots clés libres

Zika virus

Apoptose

Stress du reticulum endoplasmique

Bcl-2

Chop

Persistance virale

Zika virus

Apoptosis

ER stress

Bcl-2

Chop

Viral persistence

Résumé

Le but de mon travail de thèse a été de caractériser les interactions entre le virus Zika (ZIKV) et son hôte humain en étudiant plusieurs réponses cellulaires, l'apoptose et l'UPR au cours de l'infection in vitro de cellules épithéliales et de discuter des conséquences physiopathologiques du contrôle que le virus semble exercer sur ces réponses. Le ZIKV est un arbovirus appartenant au genre flavivirus, transmis principalement par les moustiques Aedes et responsable de la maladie à virus Zika. ZIKV connu depuis les années 1950 était réputé responsable de cas sporadiques en Afrique et l'infection était considérée comme bénigne, ne se manifestant que par des symptômes pseudo-grippaux légers (éruptions cutanées, fièvre, arthralgie). ZIKV a subitement mobilisé l'attention internationale en raison de son émergence en Asie en 2007 suivie d'une propagation épidémique fulgurante ayant touché plusieurs millions de personnes de par le monde en moins de 10 ans dont la grande majorité en 2015-2016 au Brésil. Il a également été identifié comme urgence de santé publique par l'OMS en 2015 en raison de l'augmentation de formes neurologiques graves comme le syndrome de Guillain-Barré (GBS) chez les adultes et de syndromes congénitaux (SCZ) jusque-là ignorés comme la microcéphalie chez les nouveau-nés de mères infectées pendant la grossesse. Les mécanismes moléculaires de l'émergence épidémique et de la pathogénicité de ce virus n'avaient que très peu été étudiés avant l'épidémie brésilienne de 2015. L'effet cytopathique induit par le virus dans les cellules hôtes joue un rôle majeur dans la pathogenèse tout en étant ambigu car il conditionne la résolution de l'infection en permettant l'élimination du pathogène. En caractérisant la mort cellulaire programmée au cours de la cinétique d'infection j'ai pu montrer que celle-ci est retardée et que ZIKV est capable de maintenir un état anti-apoptotique qui lui est favorable en stabilisant la protéine Bcl-2. J'ai également mis en évidence que ZIKV était en mesure de moduler l'UPR en réponse au stress du RE et d'interférer avec le programme pro-apoptotique dirigé par le facteur CHOP. Ces données montrent l'importance du contrôle que le virus peut exercer sur les principales réponses cellulaires antivirales et apportent des pistes d'explication de certaines spécificités du virus ZIKV telles que la persistance virale observée dans certains tissus. Elles ouvrent des perspectives dans l'utilisation de ces propriétés virales singulières pour traiter des pathologies en lien avec le stress du RE et l'apoptose.

The goal of this thesis was to characterize the interactions between Zika virus (ZIKV) and its human host by studying several cellular responses, apoptosis, and Unfold protein responses UPR during in vitro infection of epithelial cells and to discuss the pathophysiological consequences in the modulation of viral infection. ZIKV is an arbovirus belonging to the genus flavivirus, transmitted primarily by Aedes mosquitoes and responsible for Zika virus disease. ZIKV was discovered in the 1950’s and was thought to cause sporadic disease in Africa, where infections were considered mild, manifesting only as mild flu-like symptoms (rash, fever, arthralgia). ZIKV suddenly gained international attention due to its emergence in Asia in 2007 followed by a very dramatic epidemic spread that affected several million people worldwide in less than 10 years, the vast majority in 2015-2016 in Brazil. It was also identified as a public health emergency by WHO in 2015 due to the increase in severe neurological sequelae such as Guillain-Barré syndrome in adults and previously unknown congenital syndromes (SCZ) such as microcephaly in newborns of mothers infected during pregnancy. The molecular mechanisms associated with epidemic emergence and pathogenicity of ZIKV had been only minimally studied before the 2015 Brazilian epidemic. The cytopathic effect induced by the virus in host cells plays a major role in pathogenesis, but is also beneficial, promoting the body’s elimination of the virus and the eventual resolution of infection. By characterizing programmed cell death during in vitro infection kinetics, I was able to show that apoptosis is delayed by ZIKV infection, allowing the virus to maintain a favorable anti-apoptotic state through the stabilization of the Bcl-2 protein. I also demonstrated that ZIKV was able to modulate the UPR in response to ER stress and interfere with the pro-apoptotic program driven by CHOP factor. These data demonstrate the important rôle of cellular hijacking during certain viral infections, and shed light on some of the mechanisms that could lead to the persistance of ZIKV infections and ZIKV disease symptoms. My findings additionally identify cellular pathways specific to ER stress and apoptosis as potential drug targets for the treatment of ZIKV infections.