Thèse soutenue

Étude des altérations fonctionnelles des cellules endothéliales cérébrales en condition hyperglycémique associée au diabète : rôle protecteur des polyphénols de plantes médicinales
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Auteur / Autrice : Janice Taïlé
Direction : Marie-Paule Gonthier
Type : Thèse de doctorat
Discipline(s) : Biologie médicale, santé
Date : Soutenance le 29/01/2021
Etablissement(s) : La Réunion
Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Sciences, Technologies et Santé (Saint-Denis, La Réunion)
Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Diabète athérothrombose et thérapies Réunion Océan Indien (Saint-Denis, Réunion)
Jury : Président / Présidente : Gilles Lambert
Examinateurs / Examinatrices : Sandrine Delbosc, Maxime Cournot
Rapporteurs / Rapporteuses : Christine Morand, Patrick Poucheret

Résumé

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Au cours du diabète, l’hyperglycémie provoque des altérations du système vasculaire aggravant les complications cérébrovasculaires comme l’accident vasculaire cérébral. En effet, l’hyperglycémie altère l’intégrité de la barrière hémato-encéphalique qui sépare le cerveau du compartiment sanguin. Les cellules endothéliales cérébrales qui composent cette barrière hémato-encéphalique sont particulièrement affectées par le stress oxydatif et l’état pro-inflammatoire engendrés par l’hyperglycémie. Dans ce contexte, un intérêt croissant est accordé aux effets santé des polyphénols d’origine végétale dotés de propriétés antioxydantes et anti-inflammatoires. L’objectif du travail de thèse était d’évaluer les altérations fonctionnelles des cellules endothéliales cérébrales en condition hyperglycémique et de déterminer le rôle protecteur des polyphénols extraits de plantes médicinales de La Réunion. Pour ce faire, nous avons développé un modèle de cellules endothéliales cérébrales murines exposées à une hyperglycémie expérimentale ainsi qu’un modèle de souris rendues obèses et diabétiques par un régime riche en graisses puis placées en situation d’ischémie cérébrale lors d’un accident vasculaire cérébral provoqué par occlusion de l’artère cérébrale moyenne. Les polyphénols testés ont été extraits de quatre plantes médicinales réunionnaises traditionnellement utilisées pour des effets antidiabétiques. Nos résultats ont montré que l’hyperglycémie a causé un stress oxydatif, une réponse pro-inflammatoire avec adhésion monocytaire et une dérégulation de la production de marqueurs vasoactifs des cellules endothéliales cérébrales. En situation d’ischémie cérébrale, l’hyperglycémie a aggravé le volume de l’infarctus cérébral et la transformation hémorragique chez les souris obèses et diabétiques. De plus, l’hyperglycémie a provoqué l’altération de marqueurs redox et d’intégrité de la barrière hémato-encéphalique, et a exacerbé la neuroinflammation. Plusieurs cibles moléculaires ont été identifiées dont les enzymes antioxydantes Cu/ZnSOD et MnSOD, les médiateurs inflammatoires de type IL-6, TNF-a, MCP-1 et E-sélectine, les facteurs vasoactifs ET-1, eNOS et NO ainsi que les jonctions serrées ZO-1, ZO-2, claudine-5 et occludine. Le rôle de voies de signalisation clés impliquant NFκB, AMPK, Nrf2 et PPARg a été mis en évidence. De manière importante, les polyphénols ont exercé des effets antioxydants et anti-inflammatoires atténuant les altérations fonctionnelles des cellules endothéliales cérébrales et les complications cérébrovasculaires causées par l’hyperglycémie. Ces effets protecteurs des polyphénols ont été associés à leur détection au niveau cérébral et plasmatique ainsi que dans les cellules endothéliales cérébrales. En conclusion, ce travail de thèse a montré l’effet délétère de l’hyperglycémie sur la fonction endothéliale et le rôle protecteur des polyphénols. L’utilisation des modèles expérimentaux développés permettra d’approfondir l’exploration des mécanismes moléculaires impliqués et d’identifier de possibles cibles thérapeutiques innovantes.