New Insights in Asymmetric Au(I) Catalysis with Chiral Phosphate Counterions

par Zhenhao Zhang

Thèse de doctorat en Chimie

Sous la direction de Gilles Frison et de Xavier Guinchard.

Soutenue le 17-09-2021

à l'Institut polytechnique de Paris , dans le cadre de École doctorale de l'Institut polytechnique de Paris , en partenariat avec École polytechnique (Palaiseau, Essonne) (établissement opérateur d'inscription) et de Laboratoire de chimie moléculaire (Palaiseau, Essonne) (laboratoire) .

Le président du jury était Véronique Michelet.

Le jury était composé de Gilles Frison, Xavier Guinchard, Marion Barbazanges, Sandrine Py, Philippe Belmont.

Les rapporteurs étaient Marion Barbazanges, Sandrine Py.

  • Titre traduit

    Nouvelles perspectives en catalyse énantiosélective par les complexes d’Au(I) à contre-ions phosphates


  • Résumé

    La catalyse à l'Au(I) représente aujourd’hui un outil de choix pour la synthèse de molécules complexes, à haute valeur ajoutée. Aussi, au cours des dernières décennies, une variété de stratégies efficaces ont été définies pour rendre énantiosélectives les réactions promues par l’Au(I). L’une d’entre elles, développée par D. Toste à partir de 2007, fait appel à des complexes d’Au(I) à contre-ions chiraux (ACDC = Asymmetric Counteranion Directed Catalysis). Ces méthodologies, basées sur l’emploi de phosphates chiraux, ont montré d'excellentes propriétés catalytiques mais aussi des limitations importantes en termes d’étendue de leur domaine d’application. Dans ce contexte et dans l’objectif de dépasser ces limitations, ces travaux de thèse ont porté sur un nouveau design de complexes d’Au(I) dans lesquels le contre-ion phosphate serait relié au métal par un lien covalent. Selon l’hypothèse de travail initiale, le lien entre le ligand de l’Au(I) et son propre contre-ion doit réduire la flexibilité conformationnelle et augmenter les contraintes stériques des intermédiaires clés des cycles catalytiques, favorisant ainsi l’énantiosélectivité.Nous avons donc conçu et synthétisé une série de six complexes d’Au(I) portant des ligands bifonctionnels phosphine-acide phosphorique, avec différentes chaines entre les deux groupes. La fonction phosphine coordonne le métal tandis que la fonction acide phosphorique, dérivée des diols chiraux (S)-BINOL ou (R)-SPINOL, engendre un contre-ion phosphate dans un environnement chiral. L’efficacité de ces nouveaux complexes a été démontrée notamment dans des réactions tandem de cyclisation/addition nucléophile. Ces réactions permettent de convertir des -éthynyl-énones cycliques en furanes bicycliques, fonctionnalisés par le nucléophile entrant (indoles, amines, phénols, nitrones, etc.). Des niveaux inédits d’activité catalytique et de stéréosélectivité ont pu être atteints gâce aux nouveaux catalyseurs : les réactions se déroulent le plus souvent avec une très faible charge catalytique (jusqu’à 0.2 mol%) et conduisent à des excès énantiomériques supérieurs à 90% dans de nombreux cas. De plus, l’activation du complexe par addition de sels d’argent n’est pas toujours nécessaire, ce qui représente une avancée majeure en catalyse à l’Au(I).Dans l’ensemble, ces résultats valident l’hypothèse de travail initiale, repoussent certaines limites de la catalyse énantiosélective à l’Au(I) et ouvrent d’excellentes perspectives en synthèse asymétrique.


  • Résumé

    Homogeneous asymmetric gold catalysis plays a central role in synthetic chemistry. In the past decades, chemists have unremittingly explored this field and have designed many effective strategies toward enantioselective methods. Among others, the so-called Asymmetric Counteranion-Directed Catalysis (ACDC), introduced in gold chemistry by D. Toste in 2007, has become a powerful approach, leading to excellent reactivity and enantioselectivity notably in intramolecular reactions. The ACDC strategy also showed major limitations since the phosphate-gold ion pair may be too loose and flexible to shape a suitable chiral pocket around the reactive center.In this context, in order to overcome some of the limitations of the ACDC approach, we have introduced a new design for chiral gold catalysts, based on bifunctional phosphine-phosphoric acid ligands. The phosphine group is expected to coordinate the metal center, while the tethered phosphate will play the role of counteranion in the cationic gold complex. Tethering of the two functions is expected to increase the rigidity and the geometrical constraints in the key intermediates of enantioselective catalytic processes, thereby favoring the enantioselectivity. This unprecedented strategy is called ‘Tethered Counterion-Directed Catalysis’ (TCDC).Based on this new catalyst design, we have synthesized a series of six Au(I) complexes bearing bifunctional phosphine-phosphoric acid ligands, with various chains connecting the two functions. The phosphoric acid units are based on either (S)-BINOL or (R)-SPINOL backbones, i.e. well-known chiral scaffolds that should create suitable chiral environments.The new catalysts have been applied successfully in many reactions, such as a series of tandem cyclization/nucleophilic additions. The targeted reactions convert cyclic -ethynyl-enones into bicyclic furanes functionalized by the incoming nucleophile (amines, indoles, nitrones, alcohols etc.). The newly designed Au(I) catalysts demonstrated unprecedented levels of catalytic activity, enabling the use of very low catalyst loadings (up to 0.2 mol%). Moreover, they enabled a silver-free protocol to be implemented, which is an important breakthrough in gold catalysis that is often hampered by silver side-effects. The catalysts also provided excellent enantioselectivities, with enantiomeric excesses >90% in most cases.Overall, this PhD work allowed to validate the working hypothesis by demonstrating the relevance of the TCDC approach in enantioselective gold(I) catalysis. Meanwhile, the excellent results obtained so far offer huge synthetic perspectives.



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