Étude de l’effet toxique de la mycotoxine œstrogénique Zéaralénone sur l’intestin grêle

Study of the toxic effect of the estrogenic mycotoxin Zearalenone on the small intestine

• Auteur / Autrice : Tarek Lahjouji
• Direction : Isabelle Oswald, Laura Soler-Vasco
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Pathologie, Toxicologie, Génétique et Nutrition
• Date : Soutenance le 12/01/2021
• Etablissement(s) : Toulouse, INPT
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Sciences écologiques, vétérinaires, agronomiques et bioingénieries (Toulouse)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Toxalim (Toulouse ; 2011-....)
• Jury : Président / Présidente : Jean-Denis Bailly
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Isabelle Oswald, Laura Soler-Vasco, Marie-Louise Scippo
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Pascal Froment, Nadia Everaert

Mots clés

Mots clés contrôlés

Bêta-caténine

Intestins

Zéaralénone

Mots clés libres

Intestin

Zéaralénone

Wnt/beta

Caténine

Intestine

Zearalenone

Wnt/beta

Catenin

Résumé

La zéaralénone (ZEN) est l'une des mycotoxines produites par les champignons du genre Fusarium, qui contaminent les aliments à base de céréales ainsi que les aliments destinés aux animaux. Après une exposition par voie orale, la ZEN est métabolisée dans divers tissus, y compris l'intestin. Les principaux métabolites sont -Zearalenol (-ZEL) et -Zearalenol (-ZEL). La ZEN est connue pour avoir des effets oestrogéniques en raison de sa structure chimique similaire à l'oestradiol, ce qui lui permet l’interaction directe avec les récepteurs des oestrogènes ER et ER. Les effets de ZEN sur la reproduction ont été bien décrits chez plusieurs espèces. En revanche, l'impact de la ZEN sur d'autres organes reste toujours peu connu. C’est le cas pour l'intestin, qui représente le premier organe cible des contaminants alimentaires. Cette étude qui utilise un modèle d'explants jéjunaux porcins, nous étudions les changements de l'expression des gènes et de l’abondance des protéines induites par une exposition aiguë à la ZEN. Dans un deuxième temps, nous avons exploré l'effet combiné de la ZEN et de l'-ZEL sur l'intestin en terme d'additivité, de synergie ou d'antagonisme, en utilisant comme modèle in vitro, les cellules épithéliales intestinales humaines Caco-2. Les résultats indiquent que la ZEN peut moduler la voie de signalisation Wnt / caténine et induire l'expression de biomarqueurs de prolifération. Ceci est associé à une accumulation des ER dans l’intestin, à une modulation de l’expression des récepteurs des adipokines et de l’activité antimicrobienne sans induire l’inflammation. La ZEN et son métabolite -ZEL ont un effet cytotoxique dose-dépendant sur les cellules épithéliales intestinales Caco-2. Nos résultats indiquent une synergie de l’effet cytotoxique quand les deux toxines sont présentes simultanément. En conséquence, la co-exposition au ZEN et à l'-ZEL pourraient entrainer un effet plus fort que celui résultant de l’exposition à chaque toxine. L’ensemble de nos résultats montrent clairement que l’intestin est une cible de la mycotoxine ZEN, comme l’explique les mécanismes moléculaires observés.

Zearalenone (ZEN) is one of the stable mycotoxins produced by fungi of the genus Fusarium, which contaminate grain-based foods and animal feeds. Following oral exposure, ZEN is metabolized in various tissues, including the intestine. The major metabolites are -Zearalenol (- ZEL) and -Zearalenol (-ZEL). ZEN is known to have estrogenic effects due to its estrogen-like chemical structure, which allows it to interact directly with the estrogen receptors ER and ER. The reproductive effects of ZEN have been well elucidated in several species. However, the impact of ZEN on other organs is still poorly understood. As is the case for the intestine, which is the first organ affected by food contaminants. In the present study, and using a porcine jejunal explant model, we are studying the changes in gene expression and protein abundance induced by acute exposure to ZEN. Next, we explored the combined effect of ZEN and -ZEL on the gut in terms of additivity, synergy or antagonism, using an in vitro model, human intestinal epithelial cells Caco-2. The results indicate that ZEN can modulate the Wnt / - catenin signaling pathway and induce the expression of proliferation biomarkers. This is associated with an accumulation of ER in the gut, modulation of adipokine receptor expression and antimicrobial activity without inducing inflammation. We observed that ZEN and its metabolite -ZEL have a dose-dependent cytotoxic effect on Caco-2 intestinal epithelial cells. Our results also indicate a synergistic cytotoxic effect when the two toxins are present in a mixture. As a result, co-exposure to ZEN and -ZEL could result in a stronger effect than that resulting from exposure to each toxin alone. All our results clearly show that the intestine is a target for the mycotoxin ZEN, as well as the molecular mechanisms that explain these effects.