Evaluation de glyco-saccharides dans une approche théranostique

Evaluation of glyco-saccharides in a theranostic approach

• Auteur / Autrice : Mattia Mazza
• Direction : Sandrine Huclier, Pascal Reiller
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Chimie Analytique et Radiochimie
• Date : Soutenance le 26/03/2021
• Etablissement(s) : Ecole nationale supérieure Mines-Télécom Atlantique Bretagne Pays de la Loire
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Matière, Molécules Matériaux et Géosciences (Le Mans)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Laboratoire de Physique Subatomique et des Technologies Associées (Nantes)
• Jury : Président / Présidente : Yves Andres
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Sandrine Huclier, Pascal Reiller, Philippe Barthélémy, Serge Battu, Vincent Ferrières, Dominique Heymann, Cyrille Alliot
• Jury : Rapporteur / Rapporteuse : Philippe Barthélémy, Serge Battu

Mots clés

Mots clés contrôlés

Spectroscopie moléculaire

Complexation

Rhéologie

Théranostique

Scandium

Polysaccharides

Médecine nucléaire

Mots clés libres

Exopolysaccharides

Scandium

Théranostique

Rhéologie

Complexation

Spectroscopie moléculaire

Evaluation Biologique

Exopolysaccharides

Scandium

Theranostic

Rheology

Complexation

Fluorescence spectroscopy

Biological assay

Résumé

L’ostéosarcome est la tumeur osseuse maligne primaire la plus courante chez les enfants et les jeunes adultes. C’est un type de cancer très agressif avec un pronostic faible ; mais le mécanisme moléculaire des métastases a été identifié permettant de concevoir de nouvelles stratégies thérapeutiques dans le cadre de la médecine personnalisée. Parmi les biomarqueurs considérés, les glycoaminoglycanes (GAGs) sont un biomarqueur de croissance et de propagation du cancer. Les GAG pourraient être utilisés dans de nouveaux systèmes d’administration de médicaments pour fournir des composés actifs à des fins thérapeutiques. Une approche théranostique, c’est‐à‐dire la combinaison d’un biomarqueur prédictif avec un agent thérapeutique, a été développée dans ce travail. Tout d’abord, parce que les GAGs ont des propriétés antimétastatiques et notamment des exopolysaccharides produits par une bactérie marine Alteromonas infernus. évalués sur différentes lignées de cellules cancéreuses, étant couplé ou non avec du scandium pour évaluer davantage leur efficacité en médecine nucléaire. De plus, une véritable paire théranostique de radionucléides a été envisagée, à savoir les isotopes du scandium 44Sc/47Sc. Ainsi, les GAGs pourraient agir en synergie avec les radionucléides d’intérêt pour la médecine nucléaire et l’objectif de ces travaux était d’évaluer la faisabilité du couplage EPS avec le scandium. Les caractéristiques liées à l’applicabilité de ces EPS en théranostique ont été étudiées, par exemple le comportement rhéologique des polymères. Cette stabilité dépend de la composition chimique des suspensions, mais aussi de la taille et de la distribution en taille des molécules ainsi que leur charge de surface. Ce travail présente les outils de caractérisation qui permettent d’étudier ces propriétés. La méthodologie mise au point a été utilisée pour assurer le contrôle de la composition, de la taille, de la forme et des caractéristiques de surface des EPS en vue pour de leurs injections in vivo. Le deuxième objectif de ce travail est de décrire et de quantifier le plus complètement possible l’interaction de ces EPS avec le scandium. Mais chaque métal est unique et est défini par son état d’oxydation, son nombre de coordination, ses caractéristiques (dures /molles), son inertie cinétique ou sa labilité, et sa stabilité redox. Par conséquent, la chimie de coordination particulière du scandium avec ces EPS a été étudiée avec précision. Enfin, le comportement biologique de ces EPS a été évalué sur différentes lignées de cellules cancéreuses, couplées ou non au scandium pour évaluer leur potentialité en médecine nucléaire.

Osteosarcoma is the most common primary malignant bone tumor in children and young adults. It is a very aggressive type of cancer with a low prognosis; but molecular mechanism of metastases have been identified for designing new therapeutic strategies in the frame of personalized medicine. Among the biomarkers considered, glycoaminoglycans (GAGs) are a hallmark related with cancer growth and spread. GAGs could be employed in new drug delivery systems to deliver active compounds for therapeutic uses. A theranostics approach, i.e. combination of apredictive biomarker with a therapeutic agent, has been developed in this work. Firstly, because GAGs have antimetastatic properties and especially exopolysaccharides produced by a marine bacteria Alteromonas infernus. Additionally, a true theranostic pair of radionuclides has been considered, namely the scandium isotopes 44Sc/47Sc. Thus, GAGscould act in synergy with radionuclides of interest for NuclearMedicine and the goal of this work was to evaluate the feasibility of coupling EPS with Sc. The characteristics related to the applicability of these EPS in theranostics have been studied, for example the rheological behavior of the polymers. This stability depends on the chemical composition of the suspensions, but also on the size and size distribution of the molecules and their surface charge. This work presents the characterization tools that allow studying these properties. The methodology developed has been used to ensure the control of the composition, size, shape and surface characteristics of the EPS for further potential in vivo injections. The second objectiveof this work is to reach to the most comprehensive description of the interaction of these EPS with scandium. However, each metal is unique and is defined by its oxidation state, coordination number, hard‐soft characteristics, kinetic inertness or lability, and redox stability. Therefore, the particular coordination chemistry of scandium to these EPS has been accurately studied. Finally, the biological behavior of these EPS has been assessed on different cancer cell lines, being coupled or not with scandium to further evaluate their potency for Nuclear Medicine.