Nouveaux hémiindigoïdes sélectifs ciblant la tyrosinase humaine : détection et suppression de la mélanogenèse

New selective hemiindigoids targeting human tyrosinase : detection and suppression of melanogenesis

• Auteur / Autrice : Brayan Roulier
• Direction : Basile Peres
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Chimie biologie
• Date : Soutenance le 14/10/2021
• Etablissement(s) : Université Grenoble Alpes
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale chimie et science du vivant (Grenoble ; 199.-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Département de pharmacochimie moléculaire (Grenoble)
• Jury : Président / Présidente : Martine Demeunynck
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Basile Peres, Marc Maresca
• Jury : Rapporteur / Rapporteuse : Pascale Moreau, Jean-Pierre Lepoittevin

Mots clés

Mots clés contrôlés

Métalloenzymes

Inhibiteurs

Tyrosinase

Mots clés libres

Inhibiteurs

Enzyme

Mélanogénèse

Metalloenzyme

Inhibitors

Enzyme

Melanogenesis

Metalloenzyme

Résumé

La peau est la première barrière de défense contre les agressions environnementales. En effet, la mélanine, un pigment cutané, est responsable de cette protection contre les rayons UV et les radicaux libres. Cependant, sa surexpression entraîne à la fois des troubles cutanés et des problèmes de multirésistance du mélanome contre toutes les thérapies anticancéreuses traditionnelles.L'inhibition de la tyrosinase humaine (hsTY) constitue la stratégie la plus simple et la plus classique pour réduire la production de mélanine, mais l’état de l’art concernant le développement d’inhibiteurs de hsTY n'en est qu'à ses débuts. Par conséquent, dans cette étude, nous étudions l'effet de dérivés aurones sur la tyrosinase humaine, à partir d'un composé parent : le 2-hydroxypyridine-N-oxide-6-hydroxyaurone (aurone - HOPNO) précédemment identifié (Ki = 0,35 µM) qui souffre cependant de problèmes de solubilité et de pénétration cellulaire. L'identification du 4-butylrésorcinol et du thiamidol en tant qu'inhibiteurs puissants de hsTY nous a inspiré pour le développement d'une série de composés avec un groupement résorcinol (sur le cycle B), capable de chélater le centre à cuivre du site actif. Des modifications sur les cycles C et B ont été effectuées simultanément pour interagir avec des résidus hsTY spécifiques éloignés du centre à cuivre, assurant une sélectivité élevée. Les composés synthétisés ont été évalués pour déterminer leur capacité à inhiber la production de mélanine à partir de cellules de mélanome MNT-1. Jusqu'à présent, il semble que les substitutions polyphénoliques sur le cycle A favorisent les interactions avec des résidus clés, améliorant ainsi l’activité. Dans l'ensemble, cette étude montre l'intérêt de l’utilisation de squelettes de type hémiindigoïde pour le développement de nouveaux inhibiteurs plus actifs et sélectifs de la tyrosinase.

Skin is the first defense system against environmental aggressions. Precisely, melanins are skin pigments involved in the protection against UV radiations and free radicals. However, their overexpression leads to both skin disorders and melanoma multiresistance issues against all traditional anti-cancer therapies.Inhibiting the human tyrosinase enzyme (hsTY) constitutes the simplest and most classical strategy to reduce the production of melanin, but the state of the art regarding dedicated inhibitors of isolated hsTY is only at its beginning. Therefore, in this work we investigate the effect of aurone derivatives on human tyrosinase, starting from a parent compound : 2-hydroxypyridine-N-oxide embedded 6-hydroxyaurone (aurone - HOPNO) previously identified (Ki = 0.35 µM) that suffered from solubility and cell penetration issues. The identification of 4-butylresorcinol and thiamidol as powerful hsTY inhibitors inspired us for the development of a series of compounds with a resorcinol moiety B ring which is expected to chelate the dicopper center at the active site. Modifications on C and A rings were made concomitantly to reach specific hsTY residues located further from the coppers, ensuring high selectivity profiles. The synthesized hemiindigoid compounds were assessed to evaluate their ability to inhibit melanin production from melanoma cells MNT-1. So far, it seems that polyphenolic substitutions on the A ring promotes interactions with key residues, thus improving activities. Overall, the study endorses the use of the hemiindigoid scaffolds for the development of new potent and selective inhibitors of tyrosinase.