Thèse soutenue

Rôle des modifications post-traductionnelles des histones contrôlées par le métabolisme dans la biologie du cancer
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Auteur / Autrice : Mengqing Gao
Direction : Saadi KhochbinSophie Rousseaux
Type : Thèse de doctorat
Discipline(s) : Biologie cellulaire
Date : Soutenance le 16/06/2021
Etablissement(s) : Université Grenoble Alpes en cotutelle avec Shanghai Jiao Tong University
Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale chimie et science du vivant (Grenoble ; 199.-....)
Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Institut pour l'avancée des biosciences (Grenoble)
Jury : Président / Présidente : Uwe Schlattner
Examinateurs / Examinatrices : Geneviève Almouzni
Rapporteurs / Rapporteuses : Éric Gilson, Zdenko Herceg

Résumé

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Les événements contrôlés par la chromatine, notamment la transcription des gènes, sont à la base des caractéristiques cellulaires dans les tissus normaux ainsi que dans le contexte du cancer. Les modifications post-traductionnelles des histones font partie de circuits de régulations spécifiques contrôlés par la chromatine. De nombreuses modifications d’histones, notamment l'acétylation et la méthylation des histones, ont été caractérisées et leur rôle dans la régulation de la transcription a été étudié. Les facteurs régulateurs de la chromatine capables de lire ces modifications, établissent un pont entre les modifications des histones et la transcription des gènes. La spécificité de ces facteurs peut également dépendre des combinaisons de modifications d’histones. Finalement, il convient de noter que les modifications d’histones sont dynamiques et qu'elles sont influencées par divers paramètres, notamment les métabolites cellulaires.Mon laboratoire d’accueil a précédemment identifié un gène nommé FASTKD1 dont l'expression est associée à un mauvais pronostic dans la leucémie aiguë lymphoblastique. Au cours de mes recherches, nous avons découvert que la protéine codée par ce gène est un régulateur négatif de l'activité mitochondriale globale, et qu'elle contrôle plus spécifiquement la respiration mitochondriale. En utilisant des modèles de cellules ou le gene codant pour cette protéine est inactivé, nous avons caractérisé le lien entre l'activité mitochondriale et les modifications des histones. En particulier, nous avons mis en évidence l'importance du métabolisme des acides gras, notamment la β-oxidation, dans l’établissement des modifications d’histones par l’acylation. Cette relation entre l’activité mitochondriale, la β-oxidation et l’acylation des histones a également été confirmée dans des blastes primaires de patients atteints de LAL.Les protéines de la famille BET reconnaissent spécifiquement l'acétylation des histones et sont impliquées dans la régulation de la transcription. Des études précédentes de mon laboratoire ont révélé que le premier bromodomaine de l’une des protéines de la famille BET, Brdt, reconnaît les marques d'histones diacétylées (H4K5acK8ac) mais pas les histones H4K5 butyrylées. En effet, nous avons aussi remarqué que l'activité mitochondriale contrôlée par FASTKD1 a un impact important sur les acylations (non-acétyl) mais pas sur les acétylations. En utilisant notre modèle de cellules ou le gène codant pour ce facteur est inactivé, nous avons pu démontrer que le niveau relatif des marques acétyl et acyl au niveau des histones contrôle l'état de liaison de BRD4 avec la chromatine. Nous avons montré qu'une augmentation du rapport acyl/acétyl diminue l'interaction BRD4-chromatine, ce qui entraîne un état de liaison lâche et dynamique, tandis qu'une diminution de ce rapport favorise une interaction forte. Le résultat fonctionnel de cette interaction dynamique est une redistribution de BRD4 à travers le génome. Plus précisément, l'interaction dynamique entre BRD4 et la chromatine causée par un rapport acyl/acétyl élevé rend la protéine BRD4 plus disponible pour être recrutée sur les sites d’initiation de transcription des gènes (TSS). Ainsi BRD4 contrôle l'expression d'un sous-ensemble de gènes.Sur la base de ces travaux, nous proposons que le métabolisme cellulaire, en modulant le rapport acetyl/acyl des histones, contrôle un réservoir cellulaire de BRD4 (et probablement de nombreuses autres protéines contenant un bromodomaine). Notre travail non seulement ajoute une nouvelle preuve de l’impact du métabolisme sur les modifications épigénétiques qui sous-tendent la biologie de la tumeur, mais également met l'accent sur l’action collective des acylations individuelles qui, lorsqu’on les considère chacune de manière isolée, sont relativement peu abondantes.