Conception et études d'assemblages supramoléculaires conducteurs à base d'ADN G-quadruplexe contraint

Design and studies of charge transport through G-quadruplex DNA architectures

• Auteur / Autrice : Jonny Chan
• Direction : Eric Defrancq, Benjamin Elias
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Chimie biologie
• Date : Soutenance le 24/02/2021
• Etablissement(s) : Université Grenoble Alpes en cotutelle avec Université catholique de Louvain (1970-....)
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale chimie et science du vivant (Grenoble ; 199.-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Département de chimie moléculaire (Grenoble)
• Jury : Président / Présidente : Frédérique Loiseau
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Eric Defrancq, Benjamin Elias, Yann Garcia
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Alain Burger, Geneviève Pratviel

Mots clés

Mots clés contrôlés

Photochimie

Transfert de charge

Chimie organométallique

Mots clés libres

Complexes organométalliques

Transfert de charge

Photochimie

Organometallics complexes

Charge transfer

Photochemistry

Résumé

Les dommages oxydatifs observés au sein de l’ADN sont à l’origine des lésions et mutations au sein du support génétique, pouvant conduire à la formation de cancer. Il a été démontré que la présence d’un continuum π, formé à partir de l’empilement des bases azotées structurant la double hélice de l’ADN, permet le transport de charges au sein de l’ADN duplexe causant ainsi des lésions oxydatives à distance entre un injecteur de charges et un accepteur de charges. Les acides nucléiques riches en guanines peuvent se replier pour former des structures tétramériques appelée G-quadruplexe (G4). Ces structures sont localisées au niveau des télomères et dans les régions promotrices de nombreux gènes, y compris les oncogènes. Il a été proposé que les G4 servent à piéger les transferts de charges positives à l’origine des dommages oxydatives à distance. Cependant, une caractéristique majeure des G4 est leur capacité à adopter différentes topologies, en particulier in vitro, rendant ainsi difficile les études de transferts de charges au sein de l’ADN G4. Dans ce contexte, notre laboratoire a mis au point le concept TASQ (pour « Template Assembled Synthetic G-Quadruplex ») afin de former des G4 de topologie définie et contrôlée.La première partie de notre étude consiste à la synthèse des complexes d’iridium (III) afin de servir d’injecteur de charges et un nouvel accepteur de charge. De plus, la synthèse des différents oligonucléotides formant l’ADN duplexe et G4 ainsi que la plateforme peptidique a été réalisée. Puis dans un second temps, l’injecteur de charges ainsi que l’accepteur de charges ont été introduits dans les différents édifices duplexes et G4. Pour finir, des études de transferts de charges au sein de l’ADN duplexe et G4 ont été entreprises.

Oxidative damages occurring in DNA can lead to strand breaks or lesions, resulting in a possible formation of cancer. The stacked aromatics base pairs of DNA are known to be an efficient medium for long distance charge transport between a charge injector and a charge acceptor. Guanines rich nucleic acids can fold into tetrameric G-quadruplexes (G4) structures. G4 motifs are found at telomeric and in promoter regions of numerous genes, including oncogenes. DNA G4s have been proposed to serve as trapping sites for oxidative damages caused by long distance charges transports. However, one major feature of G4s is their capability to adopt a variety of topologies, especially in vitro, causing the charges transport studies in G4s difficult. In this context, our laboratory has developed the concept TASQ (for “Template Assembled Synthetic G-Quadruplex”) to assemble G4s with a defined and controlled topology.The first part of our study consisted in the synthesis of iridium (III) complexes acting as the charge injector and a new charge acceptor. Moreover, the synthesis of different oligonucleotides forming the DNA duplexes and G4; and the cyclodecapeptidic scaffold were also carried. In a second part, the charge injector and acceptor were assembled into the different DNA duplexes and G4s assemblies. Finally, charges transport studies were carried out for DNA duplexes and G4s.