Thèse soutenue

Les télomères, des éléments de régulation de la transcription dans les cellules sénescentes
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Auteur / Autrice : Martin Rey-Millet
Direction : Éric Gilson
Type : Thèse de doctorat
Discipline(s) : Sciences de la vie et de la santé
Date : Soutenance le 20/10/2021
Etablissement(s) : Université Côte d'Azur
Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Sciences de la vie et de la santé (Sophia Antipolis, Alpes-Maritimes)
Partenaire(s) de recherche : établissement de préparation : Université Côte d’Azur (2020-....)
Laboratoire : Institut de recherche sur le cancer et le vieillissement (Nice)
Jury : Président / Présidente : Frédérique Magdinier
Examinateurs / Examinatrices : Frédérique Magdinier, Corinne Abbadie, Angela Taddei, Vincent Geli
Rapporteurs / Rapporteuses : Corinne Abbadie

Résumé

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Les télomères sont des structures nucléoprotéiques, localisés à l’extrémité de l’ADN des cellules eucaryotes, qui préservent l’intégrité des chromosomes. Ces structures subissent des changements au cours du développement et du vieillissement, comme un raccourcissement de leurs tailles ou une altération dans leur composition en protéines (notamment le complexe shelterin). Cependant, les télomères n’ont pas qu’une fonction protectrice et peuvent aussi réguler l’expression des gènes présent dans les régions adjacentes, i.e. subtélomères, voir plus distantes. Ce processus est connu comme l’Effet de Position Télomérique (TPE), découvert initialement chez la levure Saccaromyces cerevisiae, puis chez la drosophile et Schizosaccharomyces pombe et plus récemment chez l’humain. Dans ces organismes, les gènes situés en position subtélomérique sont réprimés par un mécanisme épigénétique qui est dépendant de la taille des télomères et des protéines les composant ainsi que des structures tridimensionnelles adoptées par la chromatine télomérique et subtélomérique. Le TPE peut être décrit comme un mécanisme de propagation de l’hétérochromatine, du télomère vers le centromère, accompagné de boucle de chromatine permettant d’étendre la répression de la transcription dans des régions plus interne.Dans ce contexte, le but de ma thèse est de déterminer l’impact des télomères sur les changements transcriptionnels observés lors de la sénescence cellulaire. A cette fin, nous avons séquencé les ARNm de fibroblastes de poumon (MRC-5) jeunes et sénescents (RNAseq). Nous avons observé un enrichissement subtelomérique des gènes dont l’expression est augmentée en sénescence. Ce résultat suggère une levée de la répression induite par le TPE à la sénescence. Cette dérépression ne concerne que certains gènes et certains subtélomères.Nous avons aussi testé l’hypothèse que les protéines shelterin puissent prendre part au TPE, notamment TRF2 (Telomeric Repeat Binding Factor 2) dont l’expression est diminuée à la senescence. Nous avons donc augmenté le niveau d’expression de TRF2 dans les cellules sénescentes. Ainsi, nous avons pu observer que TRF2 modulait l’expression de certains gènes subtélomériques dans les cellules sénescentes. Par 3D-FISH, nous avons montré que cet effet de TRF2 s’accompagnait d’un remodelage spatial des subtélomères.Dans son ensemble, ce travail révèle la contribution des télomères au programme transcriptionnel des cellules sénescentes et jette ainsi les bases de l’importance du TPE dans le processus de la senescence.