Thèse soutenue

Nouvelles altérations métaboliques des cancers bronchiques non à petites cellules : rôle de l’efflux du cholestérol et de la mitophagie
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Auteur / Autrice : Emma Guilbaud
Direction : Laurent Yvan-CharvetStoyan Ivanov
Type : Thèse de doctorat
Discipline(s) : Sciences de la vie et de la santé
Date : Soutenance le 19/10/2021
Etablissement(s) : Université Côte d'Azur
Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Sciences de la vie et de la santé (Sophia Antipolis, Alpes-Maritimes)
Partenaire(s) de recherche : établissement de préparation : Université Côte d’Azur (2020-....)
Laboratoire : Centre Méditerranéen de Médecine Moléculaire (Nice)
Jury : Président / Présidente : Paul Hofman
Examinateurs / Examinatrices : Paul Hofman, Catherine Muller, Rodrigue Rossignol, Sandrine Marchetti, Flavie Strappazzon
Rapporteurs / Rapporteuses : Catherine Muller, Rodrigue Rossignol

Mots clés

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Mots clés contrôlés

Résumé

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Le cancer bronchique non à petites cellules (CBNPC), représentant jusqu'à 85% des cas de cancer de poumon, est la principale cause de décès par cancer dans le monde. La majorité des patients sont diagnostiqués à un stade avancé de cancer et malgré les progrès thérapeutiques, le taux moyen de survie à 5 ans est d’environ 20%. De ce fait, une meilleure compréhension de la biologie des cellules cancéreuses et l'exploration des vulnérabilités des CBNPC devraient ouvrir de nouvelles voies pour le développement de stratégies thérapeutiques. Dans ce contexte, je me suis intéressée aux altérations métaboliques des CBNPC. Ma première étude s’est portée sur le rôle de l’efflux cellulaire du cholestérol durant le développement des CBNPC. Les lipoprotéines de haute densité (HDLs), principalement constituées de l’apolipoprotéine A-I (ApoA-I) sont impliquées dans le processus d’efflux cellulaire du cholestérol dans lequel les HDLs épurent le cholestérol en excès des cellules des tissus périphériques. Ce processus implique un transport actif du cholestérol médié par les transporteurs membranaires ABC de types A1 et G1 (ABCA1 et ABCG1). Grâce à l’utilisation d’un modèle murin de cancer du poumon (CCSPCRE-ERTM/+;KrasG12D/+), nous avons pu mettre en évidence que l’invalidation spécifique des transporteurs ABCA1 et ABCG1 dans les cellules cancéreuses augmente la taille des lésions tumorales pulmonaires, ainsi que l’infiltration immunitaire vers un profil permissif. A l’inverse, l’augmentation des taux des HDLs plasmatiques grâce à la surexpression de l’ApoA-I permet d’une part de limiter l’accumulation du cholestérol pulmonaire, mais également de diminuer le développement d’adénocarcinome induit par la mutation KRASG12D. En effet, l’efflux cellulaire du cholestérol réduit l’activation des voies de signalisation de survie des cellules cancéreuses in vivo, diminuant ainsi l’expansion cellulaire. De plus, nous avons montré que l’élimination du cholestérol membranaire à l'aide de la méthyl-β-cyclodextrine induit la régression des adénocarcinomes pulmonaires établis. Les perturbations locales et systémiques des voies d'efflux du cholestérol ont été confirmé chez les patients atteints de CBNPC. Nos résultats positionnent la thérapie d’élimination du cholestérol comme une cible métabolique potentielle afin de réduire le développement des CBNPC. Ma seconde étude consista à élucider le rôle de la mitophagie durant le développement des CBNPC. L'élimination sélective des mitochondries endommagées par la machinerie de l’autophagie est cruciale afin de réguler l’activité des mitochondries, un processus appelé mitophagie. La voie de mitophagie la mieux caractérisée implique la kinase PINK1 (PTEN-induced kinase 1) et l’E3 ubiquitine ligase PARKIN. Nous avons alors exploré le rôle de la mitophagie médiée par PINK1 dans la lignée cellulaire de cancer du poumon LLC-1 et la lignée cellulaire dérivée d’adénocarcinome de souris KrasG12D/+;p53-/- (KP) in vitro et in vivo. Dans un premier temps, nous avons démontré in vitro la capacité des cellules LLC-1 et KP à éliminer les mitochondries endommagées par la mitophagie, nécessitant la formation des autophagosomes par la protéine ATG7 (autophagy related 7). Nous avons également pu mettre en évidence que les dommages mitochondriaux des cellules LLC-1 et KP stabilisent et activent PINK1, mais pas PARKIN, qui n’est pas exprimée dans ces cellules. Nous avons finalement observé que la perte de PINK1 dans les tumeurs implantées chez des souris immunocompétentes, tout comme de la perte d'ATG7, augmente la croissance des tumeurs LLC-1. D’un point de vue mécanistique, la production de cytokines inflammatoires est diminuée dans les tumeurs déficientes pour PINK1, ce qui entraîne une réduction de l'infiltration des neutrophiles. Ces résultats suggèrent que la mitophagie dépendante de PINK1 contribue au contrôle de la croissance des tumeurs pulmonaires, notamment en modulant la réponse immune anti-tumorale.