Évaluation du rôle du facteur de transcription E2F1 dans l'identité, la fonction et la plasticité des cellules β

Assessing the role of the transcription factor E2F1 in β-cells identity, function and plasticity

• Auteur / Autrice : Marika Elsa Friano
• Direction : Patrick Collombat
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Sciences de la vie et de la santé
• Date : Soutenance le 23/04/2021
• Etablissement(s) : Université Côte d'Azur
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Sciences de la vie et de la santé (Nice ; 1992-....)
• Partenaire(s) de recherche : établissement de préparation : Université Côte d’Azur (2020-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Institut de biologie Valrose (Nice)
• Jury : Président / Présidente : Jean-Claude Scimeca
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Jean-Claude Scimeca, Jean-Sébastien Annicotte, Benoît Gauthier
• Jury : Rapporteur / Rapporteuse : Jean-Sébastien Annicotte, Benoît Gauthier

Mots clés

Mots clés contrôlés

Somatostatine

Diabètes

Pancréas

Mots clés libres

E2F1

Pancréas

Diabète

Somatostatin

E2F1

Pancreas

Diabetes

Somatostatin

Résumé

Selon l'Organisation mondiale de la santé, le diabète représente l'une des maladies métaboliques les plus courantes en continuelle augmentation. Le diabète est une maladie métabolique chronique qui peut être divisée en plusieurs conditions dont le diabète de type 1 et le diabète de type 2. Le diabète de type 2 (DT2) correspond à un trouble métabolique progressif causé par une résistance à l'insuline de ses tissus cibles, conduisant ainsi à une hyperglycémie et, éventuellement, à un dysfonctionnement des cellules β. Le diabète de type 1 (DT1) est le résultat d’une maladie auto-immune caractérisée par la perte progressive de cellules β productrices d'insuline. Afin de développer de nouvelles stratégies thérapeutiques dans le but d’améliorer la qualité de vie des patients diabétiques, il est important d'étudier les mécanismes moléculaires sous-tendant le développement, l'identité et la fonction des cellules β. E2F1 est un facteur de transcription impliqué dans la progression du cycle cellulaire et l'apoptose. En outre, plusieurs études ont démontré son rôle direct dans l'homéostasie du glucose et la sécrétion d'insuline. Afin de mieux comprendre le rôle de ce facteur de transcription dans les cellules β, nous avons donc généré des souris transgéniques permettant la perte constitutive ou inductible d’E2F1 dans les cellules β. De façon très intéressante, nous avons observé une intolérance au glucose chez les souris déficientes en E2F1, ainsi qu'une réduction de la masse des cellules β et une augmentation spectaculaire des populations de cellules α et δ. Nos résultats ont également montré une réduction significative des marqueurs de cellules β au niveau transcriptionel et une augmentation concomitante des marqueurs spécifiques de cellules α et δ. Toute aussi intéressante fut l’observation d’une sous-population de cellules positives pour la somatostatine exprimant des marqueurs de cellules β, des expériences de traçage de lignée confirmant une conversion des cellules β en cellules δ. De plus, l'administration d'un régime riche en graisses (HFD) révéla, qu’au regard de souris contrôles, les souris transgéniques développent bien plus rapidement une hyperglycémie causée par une altération de la sécrétion d'insuline. Ces résultats, combinés à des travaux précédents démontrant une altération de l’expression de E2F1 dans les patients DT2, suggèrent un rôle important d'E2F1 dans le maintien de l'identité et de la fonction des cellules β. Clairement, E2F1 apparait donc comme une cible moléculaire de choix dans les travaux de recherche se focalisant sur le diabète.

According to The World Health Organization, diabetes represents one of the most common disease which is continuously rising. Diabetes is a chronic metabolic disease encompassing several conditions, including Type 1 and Type 2 diabetes. Type 2 diabetes (T2D) corresponds to a progressive metabolic disorder caused by an insulin resistance in target tissues, thus leading to permanent high glucose levels and eventual β-cell dysfunction. Type 1 diabetes (T1D) results from an early onset autoimmune disorder characterized by a progressive loss of pancreatic insulin-producing β-cells. In order to develop new therapeutic strategies to improve the quality of life of diabetic patients, it is important to investigate the molecular mechanisms underlying the development, the identity and the function of β-cells. E2F1 is a transcriptional factor involved in cell cycle progression and apoptosis. Besides, several studies demonstrated its direct role on glucose homeostasis and insulin secretion. In an attempt to investigate the specific role of this transcription factor specifically in β-cells, we generated transgenic mice allowing the constitutive or inducible loss of E2F1 in β-cells. Interestingly, we observed a glucose intolerance in mice lacking E2F1, together with a reduction of the β-cell mass and a dramatic enlargement of α- and δ-cell populations. Our results also indicated a significant reduction of β-cell markers at the transcript level concomitantly with an increase of both α- and δ-cell labels. Importantly, a subpopulation of somatostatin-positive cells appeared to express bona fide β-cell markers and lineage tracing experiments suggested a β-to-δ-like cell conversion. Moreover, the administration of high fat diet (HFD) revealed that, when compared to control littermates, transgenic animals were more prone to develop a hyperglycaemia as a result of impaired insulin secretion. These results, combined to previous work outlining an altered expression of E2F1 expression in T2D patients, suggest an important role of E2F1 in maintaining the β-cell identity and function, thereby opening new research avenues for diabetes research.