Modélisation discrète de la régulation du métabolisme énergétique des cellules eukaryotes et validation formelle de sa dynamique

Discrete modelling of the energy metabolism regulation of eukaryotic cells and formal validation of its dynamics

• Auteur / Autrice : Rajeev Khoodeeram
• Direction : Gilles Bernot
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Informatique
• Date : Soutenance le 08/11/2021
• Etablissement(s) : Université Côte d'Azur
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Sciences et technologies de l'information et de la communication (Nice ; 1992-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Laboratoire Informatique, signaux et systèmes (Sophia Antipolis, Alpes-Maritimes)
• Jury : Président / Présidente : Pascale Le Gall
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Gilles Bernot, Pascale Le Gall, Olivier Roux, Marie Beurton-Aimar, Vidushi S. Neergheen, Jean-Yves Trosset
• Jury : Rapporteur / Rapporteuse : Olivier Roux, Marie Beurton-Aimar

Mots clés

Mots clés contrôlés

Logique mathématique

Méthodes formelles (informatique)

Bioinformatique

Modèles mathématiques

Métabolisme

Mots clés libres

Modélisation

Réseaux biologiques

Logiques formelles

Métabolisme

Modelling

Biological networks

Formal logics

Metabolism

Résumé

Nous présentons une modélisation formelle de la régulation du métabolisme énergétique de la cellule eucaryote. Le choix original de cette modélisation est de considérer explicitement des abstractions des principaux processus cellulaires qui pilotent ce métabolisme, réduisant ainsi considérablement le nombre de variables à prendre en compte dans le modèle. De plus, le formalisme de modélisation introduit par René Thomas est particulièrement adapté à une vision qualitative des phénomènes de régulation, de sorte que le modèle repose sur seulement 14 variables et 112 paramètres entiers. En revanche, le modèle possède de nombreux cycles de rétroaction fortement intriqués, qui rendent la dynamique du système très complexe. Comme dans toute modélisation de système complexe, la difficulté majeure est l’identification des valeurs des paramètres de manière cohérente avec les comportements dynamiques connus. L’identification des paramètres a été effectuée sur la base d’une abondante connaissance biologique moléculaire, et la validation du modèle a été effectuée par model checking sur plus de 160 formules temporelles (incluant les principaux phénotypes connus, en particulier l’effet Warburg). Il s’agit d’un travail minutieux qui n’a pu être mené à son terme qu’en mettant en place une méthode pluridisciplinaire de modélisation et une plateforme logicielle (DyMBioNet), qui constituent également une contribution importante de la thèse. Le modèle achevé a été conçu comme un ''noyau formel'' réutilisable en connexion avec d’autres réseaux de régulation comme le cycle cellulaire et l’horloge circadienne, par exemple en vue d’application au cancer ou à la chronothéraphie. L’outil DyMBioNet présente plusieurs fonctionnalités incluant la possibilité de faire des preuves en CTL, la simulation ainsi que la visualisation d’un système complexe. Enfin, la méthodologie définie ici et son outillage DyMBioNet pourront être réutilisés directe- ment pour construire d’autres modèles formels de régulation de grande taille.

We present a formal model of the regulation of the energetic metabolism in eukaryotic cells. The main originality of this model is to consider explicitly an abstraction of the main metabolic processes that pilot this metabolism, thereby greatly reducing the number of variables in the model. Moreover, the modelling framework proposed by Réné Thomas is particularly well suited for a qualitative view of regulatory networks resulting in a model with 14 variables and 112 parameters, with integer values. However, the model contains a lot of feedback loops which are intricately linked and which makes the dynamic of the system very complex. As in all complex system modelling, the main difficulty is to identify the value of all parameters in a coherent way with respect to known dynamic behaviours. The identification of parameters has been smoothed due to a large repertoire of knowledge in molecular biology, and the validation of the proposed model has been done by model checking, in more than 160 temporal logic formulas (including the main metabolic phenotypes, notably the Warburg effect). It has been a meticulate process which has been successful by putting in place a solid and pluridisciplinary method of modelling together with a software platform (DyMBioNet), both pivotal for this thesis. The model has been conceived to be used as a backbone, which can be plugged with other regulatory net- works like the cell cycle or the circadian clock, for potential applications to cancer or chronotherapy. The DyMBioNet software is bundled with three main functionalities including verifying system proper- ties with CTL, simulation as well as visualisation of a complex system. Furthermore, this well-defined methodology, and its software platform DyMBioNet, would be useful to directly construct other formal regulatory networks of large size.