Conception, synthèse et optimisation de nouveaux antagonistes des récepteurs CXCR1/2 pour le traitement de la DMLA exsudative

Design, synthesis and optimization of new CXCR1/2 receptors antagonists for the treatment of exudative AMD

• Auteur / Autrice : Marie Fabre
• Direction : Rachid Benhida, Cyril Ronco
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Chimie
• Date : Soutenance le 25/06/2021
• Etablissement(s) : Université Côte d'Azur
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Sciences fondamentales et appliquées (Nice ; 2000-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Institut de chimie (Nice)
• Jury : Président / Présidente : Gilles Pagès
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Rachid Benhida, Cyril Ronco, Gilles Pagès, Ling Peng, Sandrine Piguel, Baptiste Ronan, Stéphanie Baillif-Gostoli, Luc Demange
• Jury : Rapporteur / Rapporteuse : Ling Peng, Sandrine Piguel

Mots clés

Mots clés contrôlés

Thérapeutique

Dégénérescence maculaire liée à l'âge

Relations structure-activité

Synthèse organique

Mots clés libres

Synthèse organique

Triazoles

RSA

Récepteurs CXCR 1/2

DMLA exsudative

Organic synthesis

Triazole

RSA

CXCR 1/2 receptors

Exudative AMD

Résumé

Dans les pays occidentaux, la dégénérescence maculaire liée à l’âge (DMLA) exsudative est l’une des principales causes de cécité chez les personnes âgées. Cette maladie est caractérisée par une vascularisation anormale de la choroïde et une forte inflammation intraoculaire. Actuellement, seuls les traitements symptomatiques anti-VEGF existent, à base d’anticorps monoclonaux humanisés et des glycoprotéines de fusion recombinantes ciblant les facteurs pro-angiogéniques. À l’heure actuelle, uniquement 30 % des patients présentent une réponse durable aux traitements.Le blocage de la voie de signalisation des cytokines ERL+ CXCL a été proposé comme une alternative prometteuse pour cibler simultanément la vascularisation de la choroïde et l’inflammation. En effet, cette sous-famille de cytokines est impliquée à la fois dans le processus inflammatoire et dans le stade précoce du signal pro-angiogénique.Deux composés de la famille des diarylurées, MCK133 et MCK140, ont permis d’établir une preuve de concept d’efficacité in vitro et in vivo. À partir de ces composés, nous allons concevoir et développer de nouvelles familles de composés inspirées du même pharmacophore, portant un noyau triazole, pour améliorer les activités, les propriétés physico-chimiques et pharmacologiques.Quatre séries de composés dérivées du pharmacophore ont été envisagées : deux avec un noyau imidazole et deux portants un noyau triazole. Les voies d’accès synthétiques à chacune de ces familles ont été étudiées. Une famille de triazole a été particulièrement explorée, et 63 analogues ont été synthétisés pour déterminer les relations structure-activité, en faisant varier des positions clés de la molécule. Tous les composés synthétisés ont été évalués sur plusieurs modèles in vitro d’angiogenèse, d’inflammation, de migration et de prolifération cellulaire pour apprécier leur potentiel à lutter contre la DMLA exsudative. Un composé Lead prometteur a été identifié. Les perspectives de cette thèse sont l’évaluation de ce composé sur plusieurs modèles in vivo de DMLA exsudative.Finalement, la dernière partie de ce manuscrit présente deux projets annexes : (i) une étude du transfert des biamidines vers les biguanides et (ii) l’étude de la stabilité du NRPa-308.

In western countries, exudative age-related macular degeneration (AMD) is one of the leading causes of blindness in the elderly. This disease is characterized by an abnormal vascularization of the choroid and a strong intraocular inflammation. Currently, only anti-VEGF symptomatic treatments exist, which rely on humanized monoclonal antibodies (mAbs) and recombinant fusion glycoprotein targeting pro-angiogenic factors. Moreover, only 30% of the patients present a durable response to this treatment.The blockage of the ERL+ CXCL cytokines signaling pathway has been proposed as a promising alternative to target simultaneously choroid vascularization and inflammation. Indeed, this sub-family of cytokines is specifically involved both in inflammation and in the early stage of the pro-angiogenic signal.Two compounds of diarylurea family, MCK133 and MCK140, have established a proof of concept in vitro and in vivo. Therefore, a new series of compounds has been designed that features the same pharmacophore bearing a triazole core, to enhance the activity, the physicochemical and pharmacological properties.Four series based on the pharmacophore were considered: two with an imidazole core and two with a triazole core. Synthetic pathways to each of these families have been studied. A triazole family has been particularly explored, and 63 analogs have been synthesized to determine the structure-activity relationships, by varying key positions of the molecule. All synthesized compounds were evaluated on several in vitro models of angiogenesis, inflammation, migration, and cell proliferation to assess their potential against exudative AMD. A promising lead compound has been identified. The perspectives of this thesis are the evaluation of this compound on several in vivo models of exudative AMD.Finally, the last part of this manuscript presents two annexe projects: (i) the study of the biamidines transfer to biguanides and (ii) the stability study of NRPa-308.