Nouvelles méthodologies de synthèse de dérivés polycycliques en présence de complexes d’or et d’indium

New methodologies of synthesis of polycyclic derivatives in the presence of gold and indium complexes

• Auteur / Autrice : Vincent Davenel
• Direction : Véronique Michelet
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Chimie
• Date : Soutenance le 05/03/2021
• Etablissement(s) : Université Côte d'Azur
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Sciences fondamentales et appliquées (Nice)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Institut de chimie (Nice) - Institut de Recherches Internationales Servier
• Jury : Président / Présidente : Alain Burger
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Véronique Michelet, Alain Burger, Janick Ardisson, Jacques Lebreton, Anne-Marie Chollet, Jean-Marie Fourquez
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Janick Ardisson, Jacques Lebreton

Mots clés

Mots clés contrôlés

Catalyse homogène

Mots clés libres

Catalyse homogène

Or

Indium

Cycloisomérisation

Squelettes bicycliques pontés

Homogeneous catalysis

Gold

Indium

Cycloisomerization

Scaffolds

Bridged bicycles

Résumé

Ce travail présente la synthèse de nouveaux squelettes, selon des méthodologies originales, afin d’alimenter la banque de produit (chimiothèque) dans le cadre de la recherche et la conception de nouveaux principes actifs thérapeutiques. Un bénéfice significatif à un candidat médicament peut être apporté en augmentant la complexité des molécules synthétisées notamment en apportant de la tridimensionnalité aux synthons préparés. Une nouvelle méthodologie catalytique en présence de métaux carbophiles comme des complexes d'or et des sels d’indium s’est avérée très efficace pour créer de nouvelles liaisons carbone-carbone et accéder à des structures bicycliques pontés. Le premier chapitre présente un aperçu bibliographique sélectif de la chimie de l’or et les réactions de cycloisomérisation des énynes-1,6. Le second chapitre propose quelques exemples classiques de voies d’accès aux bicyclo[3.2.1]octanes et bicyclo[3.3.1]nonanes. Le chapitre suivant est dédié aux résultats obtenus, à savoir l’optimisation des réactions de cycloisomérisation d’énynes catalysées à l’or(I) et conduisant à des dérivés de type bicyclo[3.2.1]octane et de type bicyclo[3.3.1]nonane, puis la généralisation à une large gamme de substrats. La régioséléctivité de cyclisation selon le mode d’addition de type 5-exo-dig ou 6-endo-dig a été étudiée et il a été montré qu’elle dépendait de la nature de la substitution de l’alcyne. La réaction a ensuite été étendue à de nombreux énynes fonctionnalisés, des post-fonctionnalisations ont été effectuées, ainsi qu’une synthèse asymétrique après séparation des énantiomères énynes par HPLC préparative sur phase chirale. Les cas particuliers de la cyclisation de dérivés de type éthynyle propargyle et des alcynes o-nitro benzène sont présentés et conduisent à de nouvelles structures tri- et hexacycliques. Le dernier chapitre est dédié à une étude comparative entre l’efficacité des complexes d’or et d’indium dans le cadre des réactions de cycloisomérisation des énynes.

This work presents the synthesis of new skeletons, according to original methodologies, in order to increase the product bank (chemical library) within the framework of research and the design of new therapeutic active ingredients. A significant benefit to a drug candidate can be brought by increasing the complexity of the synthesized molecules, in particular by bringing three-dimensionality to the prepared synthons. A new catalytic methodology in the presence of carbophilic metals such as gold complexes and indium salts has proven to be very effective in creating new carbon-carbon bonds and accessing bridged bicyclic structures. The first chapter presents a selective bibliographic overview of gold chemistry and cycloisomerization reactions of 1,6-enynes. The second chapter proposes some examples of key pathways to access bicyclo[3.2.1]octanes and bicyclo[3.3.1]nonanes. The next chapter is dedicated to the results obtained, i.e. on the one hand the optimization of gold(I)-catalyzed cycloisomerization reactions of enynes leading to bicyclo[3.2.1]octane and bicyclo[3.3.1]nonane derivatives, and then the generalization to a wide range of substrates. The regioselectivity of the cyclization according to the 5-exo-dig or 6-endo-dig addition mode was studied and was shown to depend on the nature of the alkyne substitution. The reaction was then extended to many functionalized enynes, post-functionalizations were performed, as well as asymmetric synthesis after separation of enyne enantiomers by preparative HPLC on chiral phase. The last chapter is dedicated to a comparative study of the efficiency of gold and indium complexes in the cycloisomerization reactions of enynes. The particular cases of cyclization of ethyl propargyl derivatives and o-nitro-benzene alkyne derivatives are presented and lead to new tri- and hexacyclic structures.