Synthèse et évaluation de nouveaux antagonistes des récepteurs CXCR1-2 pour cibler conjointement l’angiogenèse et l’inflammation dans les pathologies cancéreuses

Synthesis and evaluation of new CXCR1-2 receptor antagonists to target both angiogenesis and inflammation in oncology

• Auteur / Autrice : Lou Mateo
• Direction : Rachid Benhida, Luc Demange
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Chimie
• Date : Soutenance le 08/02/2021
• Etablissement(s) : Université Côte d'Azur
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Sciences fondamentales et appliquées (Nice ; 2000-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Institut de chimie (Nice)
• Jury : Président / Présidente : Dominique Guianvarc'h
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Rachid Benhida, Luc Demange, Dominique Guianvarc'h, Emmanuel Moreau, Maeva Dufies, Cyril Ronco
• Jury : Rapporteur / Rapporteuse : Dominique Guianvarc'h, Emmanuel Moreau

Mots clés

Mots clés contrôlés

Anti-inflammatoires

Antiangiogéniques

Cancer -- Thérapeutique

Mots clés libres

Cytokines CXCL-ELR+

Angiogenèse

Inflammation

Inhibiteurs de CXCR1 et CXCR2

2-aminobenzothiazinones

ELR+-CXCL cytokine

CXCR1 and CXCR2 inhibitors

Angiogenesis

Inflammation

Benzothiazinones

Résumé

L’angiogenèse et l’inflammation sont deux acteurs primordiaux dans le développement et la progression de nombreux cancers. Une meilleure connaissance des mécanismes cellulaires a permis l’essor des thérapies ciblées anti-angiogéniques. L’intérêt de ces thérapies ciblées anti-angiogéniques, est limité du fait de l’apparition de résistances. En parallèle de la voie du VEGF, il existe un second axe pro-angiogénique et pro-inflammatoire : la voie des CXCL-ELR+/CXCR, qui est particulièrement sollicitée dans le cancer et notamment dans le cancer du rein métastatique. Le but de cette thèse a été de développer de petites molécules originales capables d’inhiber l’interaction ligands/récepteurs (CXCL/CXCR1-2) afin d’avoir une action duale : à la fois anti-inflammatoire et anti-angiogénique. Le motif 2-aminobenzothiazinone a été choisi pour la préparation de trois familles d’inhibiteurs. Des stratégies de synthèse divergentes permettent d’obtenir les composés des deux premières familles, bien que les conditions opératoires aient nécessité une adaptation en fonction de la réactivité de chaque substrat. La dernière famille de molécules, est accessible selon une stratégie de synthèse linéaire qui comporte cependant des limitations lors de la dernière étape de cyclisation. Les évaluations biologiques des molécules obtenues ont mis en évidence un composé prometteur possédant une IC50 de 0.6 μM sur la lignée 786-O et inhibant la chimiotaxie des cellules exprimant les récepteurs CXCR1-2. Des études supplémentaires vont être effectuée pour confirmer ces résultats préliminaires encourageants afin d’envisager par la suite une campagne in vivo sur des poissons-zèbres, avec ce composé afin d’étudier sa capacité à entraver l’angiogenèse.

Cancer is one of the main causes of death in the world. Angiogenesis and inflammation represent two essential hallmarks in the development and progression of tumors and are essential for the survival of the cancer cells. Better knowledge of cellular mechanisms has enabled the development of targeted anti-angiogenic therapies. However, the emergence of resistance constitutes the main limitation of these current anti-angiogenics targeted therapies, as you may know the anti-VEGF therapies. But in parallel to the VEGF pathway, another crucial pro-angiogenic and pro-inflammatory axis in cancers is required: the CXCL-ELR+/CXCR pathway, particularly in metastatic kidney cancer. The aim of this work was to develop original small organic molecules able to inhibit the ligand/receptor interaction (CXCL-ELR+ / CXCR1-2) in order to have both anti-inflammatory and anti-angiogenic activities. The 2-aminobenzothiazinone pattern was chosen for the preparation of 3 new classes of inhibitors. Divergent synthesis strategies were used to obtain the members of families 1 & 2, although the conditions have been adapted according to the reactivity of each substrate. The last family of molecules was prepared according to a linear synthesis. However, this latter strategy displayed some limitations during the cyclisation step. Thereafter, biological evaluations revealed a promising compound exhibiting an IC50 of 0.6 μM on the 786-O cell line compared with our reference molecule (IC50 = 2 μM). Other result highlighted that this compound also exerted an inhibition of the chemotaxis of cells expressing CXCR1-2 receptors. Further studies on zebrafish are planned with this compound in order to study its ability to interfere with the angiogenesis phenomenon in vivo.