Modulation des peptides amyloïde-β par des chélates azotés pour la thérapie de la maladie d’Alzheimer

Modulation of amyloid-β peptides with nitrogen chelates for Alzheimer's disease therapy

• Auteur / Autrice : Evan Lelong
• Direction : Raphaël Tripier, Hélène Bernard
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Chimie moléculaire et macromoléculaire
• Date : Soutenance le 27/05/2021
• Etablissement(s) : Brest
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Matière, Molécules Matériaux et Géosciences (Le Mans)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Chimie, électrochimie moléculaires et chimie analytique (Brest, Finistère)
• Jury : Président / Présidente : Jean-Pierre Bazureau
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Raphaël Tripier, Hélène Bernard, Jean-Pierre Bazureau, Marine Desage-El Murr, Cyrille Monnereau, Serge Thorimbert
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Marine Desage-El Murr, Cyrille Monnereau

Mots clés

Mots clés contrôlés

Ligands

Protéine amyloïde bêta

Thérapeutique

Alzheimer, Maladie d'

Mots clés libres

Cyclam

Chimie de coordination

Groupements méthyle

Fonctionnalisation éthylènehydroxy

Maladie d’Alzheimer

Cyclam

Coordination chemistry

Methyl groups

Functionalization ethylenehydroxy

Alzheimer's disease

Résumé

Le cyclam, ligand de la famille des polyazacycloalcanes, est connu pour former des complexes très stables et inertes avec les cations des métaux de transition. Il s’agit d’un excellent candidat pour le développement d’agents thérapeutiques, notamment pour la maladie d’Alzheimer. Deux stratégies sont actuellement en plein essor: la première consiste à utiliser des ligands pour réguler la concentration en ions cuivre et zinc mis en cause dans le développement de la maladie et la seconde concerne la synthèse de complexes métalliques ayant une activité d’inhibition de l’agrégation des peptides amyloïde-β. Ces travaux décrivent la synthèse, l'étude despropriétés de coordination et l’évaluation de l’activité biologique de trois séries de dérivés du cyclam. Dans cette étude les propriétés des ligands ont été modulées grâce à l’introduction de groupements méthyle, d’un pont éthylène « cross-bridged » et d'une chaîne éthylènehydroxy C- ou N/-fonctionnelle. Les complexes de cuivre et de zinc de ces ligands ont été synthétisés et l'effet des modifications structurales sur les propriétés de coordination a été démontré à l’aide de différentes techniques analytiques et spectroscopiques. L’activité biologique des ligands a ensuite été évaluée et leur capacité à moduler l’agrégation et inhiber la toxicité de l’Aβ métallée a été mise en évidence. Enfin, une étude préliminaire des complexes de cobalt de ces mêmes ligands a démontré l’excellent potentiel de ces composés pour inhiber la formation d’agrégats.

Cyclam, a ligand of the polyazacycloalkane family, is known to form very stable and inertcomplexes with transition metal cations. It is an excellent candidate for the development of therapeutic agents, particularly for Alzheimer's disease. Two strategies are currently in full swing: the first involves the use of ligands to regulate the concentration of copper and zinc ions implicated in the development of the disease and the second involves the synthesis ofmetal complexes with amyloid-β peptide aggregation inhibition activity.This work describes the synthesis, the study of the coordination properties and the evaluation of the biological activity of three series of cyclam derivatives.In this study the properties of the ligands were modulated through the introduction of methyl groups, a "cross-bridged" ethylene bridge, and a C- or N-functional ethylenehydroxy moiety.Copper and zinc complexes of these ligands were synthesized and the effect of structural modifications on the coordination properties was demonstrated using different analytical and spectroscopic techniques. The biological activity of the ligands was then evaluated and their ability to modulate the aggregation and inhibit the toxicity of metal-Aβ wasdemonstrated. Finally, a preliminary study of the cobalt complexes of these same ligands shew the excellent potential of these compounds to inhibit aggregate formation.