Etude de l’effet anti-œdémateux, sur l'Unité Neurovasculaire, d'un inhibiteur de CDK dans un modèle d'ischémie cérébrale focale

Study of the anti-oedematous effect, on the Neurovascular Unit, of a CDK inhibitor in a model of focal cerebral ischemia

• Auteur / Autrice : Lucas Le Roy
• Direction : Serge Timsit
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Neurosciences
• Date : Soutenance le 08/03/2021
• Etablissement(s) : Brest
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Biologie-Santé (Nantes)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Génétique, génomique fonctionnelle et biotechnologies (Brest, Finistère)
• Jury : Président / Présidente : Emmanuelle Génin
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Serge Timsit, Emmanuelle Génin, Christiane Charriaut-Marlangue, Denis Vivien, Stéphane Bach, Gaëlle Friocourt
• Jury : Rapporteur / Rapporteuse : Christiane Charriaut-Marlangue, Denis Vivien

Mots clés

Mots clés contrôlés

Inhibiteurs des kinases dépendantes des cyclines

Accident ischémique cérébral transitoire

Mots clés libres

Accident ischémique cérébral

Unité neurovasculaire

Kinase cycline-dépendante

(S)-roscovitine

Ischemic stroke

Neurovascular unit

Cyclin dependent-kinases

(S)-roscovitine

Résumé

L’accident ischémique cérébral (AIC), est la 2nd cause de décès dans le monde. L’AIC est causé par l’obstruction d’un vaisseau sanguin cérébral provoquant, dans la région cérébrale concernée, l’arrêt de la circulation sanguine et une ischémie focale. Cette dernière est responsable de la mort des cellules cérébrales dans la région infarcie et de la formation d’un oedème cérébral pouvant mettre en péril la survie du patient. A la phase aiguë de l’AIC, l'inflammation de l'unité neurovasculaire (UNV) est l’un des principaux facteurs contribuant à l'extension des lésions cérébrales. Nous avons montré que la (S)-roscovitine, un inhibiteur des cyclines-dépendantes kinases (CDK), améliore la récupération neurologique et diminue le volume de l’infarctus dans des modèles d’ischémie focale chez le rat et la souris. Nous avons également observé que l’injection systémique de (S)-roscovitine diminue l’oedème cérébral dans un modèle d’ischémie focale chez le rat. Avec une approche intégrant plusieurs composants cellulaires de l’UNV et l’étude conjointe de ces différents composants par analyse en composante principale (ACP), nous avons montré que la (S)-roscovitine diminue l’oedème cérébral en protégeant la barrière matoencéphalique et en inhibant l’activation des microglies et des astrocytes. A partir de ces travaux, une revue de la littérature a été effectuée sur l’effet de la roscovitine sur l’UNV et les cellules immunes circulantes. Une méta-analyse des études sur la (S)-roscovitine est également présentée. Les travaux effectués sont en faveurs du développement de la (S)- roscovitine comme agent thérapeutique pour le traitement des AIC à la phase aiguë.

Ischemic stroke (IS) is the second leading cause of death in the world. IS is caused by cerebral blood vessel occlusion, leading to regional blood flow arrest and focal ischemia. Focal ischemia is responsible for brain cells death in the infarcted tissue, and for the development of a life-threatening cerebral edema. At the acute phase of IS, inflammation of the neurovascular unit (NVU) is one of the main factors contributing to both infarct extension and edema development. We have shown that (S)-roscovitine, a cyclin-dependent kinase (CDK) inhibitor, improved neurological recovery and decreased infarct volume in both rats and mice models of focal ischemia.We also showed that systemic (S)-roscovitine treatment decreased cerebral edema in a focal ischemia rat model. Using principal component analysis (PCA) of different NVU variables, we showed that (S)-roscovitine decreased edema by protecting the blood-brain barrier and inhibiting microglia and astrocytes activation. Based on this research, a literature review was conducted on the effect of roscovitine on NVU and circulating immune cells. A meta-analysis of (S)-roscovitine studies is also presented. The research conducted supports the development of (S)-roscovitine as a therapeutic agent for the treatment of IS at the acute phase.