Modulation des processus comportementaux par le système endocannabinoïde : de l'adolescence à l'âge adulte

Cannabinoid modulation of behavioral processes : from adolescence to adulthood

• Auteur / Autrice : Christina Ioannidou
• Direction : Giovanni Marsicano
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Neurosciences
• Date : Soutenance le 16/12/2021
• Etablissement(s) : Bordeaux
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Sciences de la vie et de la santé (Talence, Gironde ; 1993-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Neurocentre Magendie (Bordeaux)
• Jury : Président / Présidente : Etienne Coutureau
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Giovanni Marsicano, Etienne Coutureau, Miriam Melis, Alejandro Higuera Matas, Shauna Parkes
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Miriam Melis, Alejandro Higuera Matas

Mots clés

Mots clés contrôlés

Endocannabinoïdes

Chez l'adolescent

Psychoses

Cannabis

Mots clés libres

Adolescence

Récepteurs CB1

Comportement

Psychose

THC

Apprentissage associatif

Mitochondries

Apprentissage médié par la représentation

Adolescence

CB1 receptors

Behavior

Psychosis

THC

Associative learning

Mitochondria

Representation-mediated learning

Résumé

Le système endocannabinoïde (SEC) est un système modulateur impliqué dans la régulation de fonctions cérébrales et processus comportementaux. Le SEC est la cible du principal composant psychoactif du cannabis, le Δ9-tétrahydrocannabinol (THC), qui exerce la plupart de ses effets psychotomimétiques en se liant aux récepteurs cannabinoïdes de type 1 (CB1) du cerveau. Le cannabis est le psychotrope le plus largement utilisé dans le monde, les adolescents et les jeunes adultes ayant le taux de consommation le plus élevé. L'adolescence est une période sensible du développement, au cours de laquelle le cannabis peut facilement affecter la maturation du cerveau, entraînant des conséquences à long terme. L'association entre la consommation de cannabis à l'adolescence et des effets négatifs persistants est depuis longtemps étudiée en neurosciences, des études identifiant une série de troubles neuropsychiques - les troubles psychotiques étant parmi les plus fréquents. Cependant, les mécanismes reliant l'exposition aux cannabinoïdes aux effets comportementaux à long terme sont complexes, et les études dans ce domaine restent peu concluantes. Les modèles précliniques où les animaux sont exposés au THC pendant les périodes de développement (dont l'adolescence) sont essentiels pour évaluer l'impact de la consommation de cannabis. En utilisant un modèle d’exposition au THC à l’adolescence chez la souris, le premier objectif de ma thèse était de caractériser le profil comportemental à l’âge adulte de souris mâles et femelles. Dans ce but, une batterie de tests comportementaux a été réalisée à l’âge adulte permettant d’étudier une possible altération des fonctions motrices, sociales et cognitives. De plus, afin d'évaluer les altérations possibles des représentations sensorielles mentales, caractéristiques majeures des symptômes psychotiques (i.e. hallucinations et délires), nous avons étudié l'effet de l’exposition au THC à l’adolescence dans un protocole d'apprentissage associatif d'ordre supérieur, i.e. reposant sur les représentations sensorielles internes. Nos résultats révèlent des effets dépendants du sexe, l’exposition au THC à l’adolescence perturbant les fonctions motrices, sociales et de mémoire à court terme chez les souris mâles, et l'apprentissage et la mémoire associative chez les souris femelles. Le deuxième objectif de cette étude était d'explorer les mécanismes neurobiologiques potentiels qui sous-tendent les effets de l’exposition au THC à l’adolescence. Nous avons analysé le niveau d’expression des récepteurs CB1 et ses voies de signalisation, et nous avons observé des changements dépendants du sexe et de la région. Nos études récentes ont révélé que l'instabilité du complexe I (CI) mitochondrial par déphosphorylation spécifique de sa sous-unité NDUFS4 dans les astrocytes constitue le mécanisme conduisant aux déficits sociaux à long terme induits par le THC. Au cours de ma thèse, nous avons démontré que la phosphorylation de NDUFS4 est diminuée par l’exposition au THC à l'adolescence chez les souris mâles, mais pas chez les souris femelles, suggérant que le statut de phosphorylation de cette sous-unité du CI pourrait être responsable des effets comportementaux dépendant du sexe. En particulier, l’expression d’une forme active de NDUFS4 dans les astrocytes a prévenu les effets de l’exposition au THC à l’adolescence sur la locomotion et les interactions sociales évaluées chez la souris mâle adulte. Ces résultats soutiennent donc l'idée que des altérations mitochondriales au sein des astrocytes seraient impliquées dans les effets comportementaux à long terme de l’exposition au THC à l’adolescence, soulignant le rôle de la bioénergétique cellulaire dans la régulation comportementale.

The endocannabinoid system (ECS) is a crucial modulatory system involved in the regulation of diverse brain functions and behavior. The ECS is the target of the main psychoactive component of cannabis, Δ9-tetrahydrocannabinol (THC), which exerts many of its psychotomimetic effects by binding to brain cannabinoid type-1 (CB1) receptors. Cannabis is currently the most widely used psychoactive substance worldwide, with the highest consumption rate observed among adolescents and young adults. Adolescence comprises a sensitive developmental period, during which cannabinoid drugs can easily disrupt the normative trajectory of brain maturation, giving rise to long-term consequences. Indeed, the association between adolescent cannabis use and persistent negative outcomes has long been the focus of neuroscience research, with numerous studies associating these outcomes with a range of neuropsychiatric disorders—psychotic disorders being some the most prominent. However, the mechanisms linking cannabinoid exposure to long-term behavioral effects are complex, and results in the field remain inconclusive. Animal models exposed to THC during developmental periods (e.g, adolescence) are therefore critical to assess the impact of cannabis use. By using a model of adolescent THC in mice, the first aim of this study was to characterize the specific adult behavioral profile of male and female mice. To this end, a set of psychotic-like behavioral processes related to motor, social and cognitive functions were evaluated in adulthood. Moreover, in order to assess possible alterations in mental sensory representations, which more accurately represent the distinctive features of the core psychotic symptoms (i.e. hallucinations and delusions), we investigated the effect of adolescent THC in a representation-mediated learning protocol. Resembling cannabis-induced psychotic states in humans, impairments in this protocol have been described after acute administration of THC, however the effect of adolescent THC has never been investigated. Altogether, our findings reveal sex-dependent effects, with adolescent THC mainly disrupting motor, social, and short-term memory functions in male mice, and associative learning and memory in female mice. The second aim of this study was to explore potential neurobiological mechanisms underlying the effects of adolescent THC. Therefore, we performed analysis of the CB1 receptor status and signaling targets (such as the ERK and CREB proteins), observing sex- and region-dependent changes. Our recent findings have shown that mitochondrial Complex I (CI) instability through the specific de-phosphorylation of its NDUFS4 subunit in astrocytes is the mechanism leading to persistent THC-induced social deficits. Here, we demonstrated that NDUFS4 phosphorylation is specifically decreased by adolescent THC in male, but not in female mice, suggesting that the phosphorylation status of this CI subunit might be responsible for the sex-specific behavioral effects. Notably, astroglial expression of a phosphomimetic mutant form of NDUFS4 was able to prevent the adolescent THC-induced behavioral effects on locomotion and social interaction in adult male mice. These results strongly support the idea that mitochondrial alterations in astrocytes are causally involved in the enduring behavioral effects of adolescent THC, highlighting the emerging role of cellular bioenergetics in the regulation of behavior.