Effet d’une exposition chronique prénatale aux nanoparticules de dioxyde de titane sur le développement et le fonctionnement des centres nerveux respiratoires chez les souris nouveau-nées

Effect of chronic prenatal exposure to titanium dioxide nanoparticles on the development and operation of the respiratory centers in newborns mice

• Auteur / Autrice : Eloïse Colnot
• Direction : Didier Morin
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Neurosciences
• Date : Soutenance le 17/12/2021
• Etablissement(s) : Bordeaux
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Sciences de la vie et de la santé (Bordeaux)
• Partenaire(s) de recherche : Equipe de recherche : Coordination et plasticité des générateurs spinaux
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Institut de Neurosciences Cognitives et Intégratives d’Aquitaine (Bordeaux)
• Jury : Président / Présidente : Laurent Grélot
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Didier Morin, Laurent Grélot, Anna Bencsik, Christian Gestreau, Alain Garrigou
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Anna Bencsik, Christian Gestreau

Mots clés

Mots clés contrôlés

Influences prénatales

Oxyde de titane

Nanoparticules

Neurotoxicologie

Réseaux neuronaux (physiologie)

Mots clés libres

Réseaux de neurones

Cerveau

Vulnérabilité périnatale

Métaux

Neurotoxicité

Nanoparticule

Neuronal networks

Perinatal vulnerability

Brain

Nanoparticle

Metal

Neurotoxicity

Résumé

Depuis les deux dernières décennies, les nanotechnologies et les nanoparticules représentent l'une des grandes avancées technologiques dans de nombreux domaines de l'activité humaine. Les nanoparticules de dioxyde de titane (NPs de TiO2) sont l'un des nanomatériaux les plus retrouvés dans les produits de consommation courante (peintures, médicaments, produits alimentaires, dentifrices et cosmétiques). Mais du fait de leurs propriétés physico-chimiques, les NPs de TiO2 peuvent passer les différentes barrières biologiques et peuvent être potentiellement responsables d'effets néfastes sur la santé. Très récemment, il a été mis en évidence de la présence des NPs de TiO2 dans le placenta humain et dans le méconium des nourrissons, montrant sans ambiguïté l'existence d'un transfert materno-fœtal des nanomatériaux. Bien que l'exposition chronique des NPs de TiO2 durant la gestation est connue pour induire des déficits cognitifs associés à une neurotoxicité, l'impact de l'exposition pendant la gestation sur des fonctions motrices vitales telles que la respiration restait non-documenté. Utilisant des enregistrements in vivo en pléthysmographie corps entier des souris nouveau-nées, nous avons pu mettre en évidence que l'exposition chronique aux NPs de TiO2 durant la gestation altère l'activité respiratoire de la descendance, caractérisée par une élévation anormale de la fréquence respiratoire chez les nouveau-nés pré-exposés. Similairement, les expériences conduites dans les conditions ex vivo ont montré que le rythme respiratoire fictif, généré spontanément par les préparations tronc cérébral-moelle épinière et les tranches bulbaires issues des souris nouveau-nées, est significativement et anormalement plus élevé pour le groupe exposé aux NPs de TiO2 en période prénatale que pour le groupe témoin. Pour préciser ces résultats, une dernière série expérimentale d'enregistrement en patch-clamp a été réalisée. Nous avons observé que les neurones issus des animaux pré-exposés aux NPs de TiO2 sont plus excitables, avec un potentiel de membrane moins négatif et des courants synaptiques plus élevé, que les neurones issus des animaux témoins. Tous ces résultats ont rapporté que les NPs de TiO2 altèrent l'excitabilité des neurones respiratoires, entrainant une fréquence respiratoire anormalement élevée chez les nouveau-nés exposés pendant la gestation. Par ailleurs, l'exposition chronique prénatale aux NPs de TiO2 altère la capacité des réseaux de neurones respiratoires de la progéniture à satisfaire une augmentation de la fréquence respiratoire en réponse à des stimuli environnementaux excitateurs. Pour conclure, l'exposition maternelle aux NPs de TiO2 durant la gestation affecte le développement et le fonctionnement des centres respiratoires des nouveau-nés.

Since the last two decades, nanotechnologies and nanoparticles represent one of the greatest technological advances in many fields of human activities. Titanium dioxide nanoparticles (TiO2 NPs) are one of the most used nanomaterials found in everyday consumer products (paint, drug, food, toothpaste and cosmetic). But due to their physicochemical properties, TiO2 NPs can cross biological barriers and be potentially responsible for adverse health effects. Very recently, it has been evidenced the presence of TiO2 NPs in human placentae and in the infant meconium, showing unambiguously the existence of a materno-foetal transfer of this nanomaterial. Although chronic exposure to TiO2 NPs during pregnancy is known to induce cognitive deficits that are associated with neurotoxicity, the impact of a gestational exposure on a vital motor function such as respiration remained undocumented. Using in vivo whole-body plethysmographic recordings from neonatal mice, we show here that a chronic exposure to TiO2 NPs during pregnancy alters respiratory activity of the offspring, characterized by an abnormal elevated breathing rate in prenatally-exposed neonates. Similarly, experiments conducted in ex vivo conditions show that the respiratory-related rhythm, spontaneously generated by isolated brainstem-spinal cord and medullary slice preparations of newborn mice, is significantly and abnormally higher in prenatally exposed animals than controls. To precise these results, a last experimental series of patch clamp recording was performed. We observed that neurons from prenatally-exposed neonates were more excitable, with less negative membrane potential and higher synaptic current, than control neurons. All these results showed that TiO2 NPs alter the excitability of respiratory neurons which results in an abnormally elevated breathing rate in neonates. Furthermore, the prenatal chronic exposure to TiO2 NPs impairs the capacity of respiratory neural network of the offspring to satisfactorily increase the breathing rate in response to excitatory environmental stimuli. Therefore, the maternal exposure to TiO2 NPs during pregnancy affects the development and operation of respiratory centers in the progeny.