Intégration d'îlots sains dans un pancréas artificiel bioélectronique : modélisation et validation in silico

In silico development of a bioelectronic islet-based artificial pancreas

• Auteur / Autrice : Loïc Olcomendy
• Direction : Sylvie Renaud
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Electronique
• Date : Soutenance le 20/07/2021
• Etablissement(s) : Bordeaux
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale des sciences physiques et de l’ingénieur (Talence, Gironde ; 1995-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Laboratoire de l'intégration du matériau au système (Talence, Gironde)
• Jury : Président / Présidente : Benoît Charlot
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Sylvie Renaud, Benoît Charlot, Thierry Bastogne, Roberto Visentin, Bogdan Nicolescu-Catargi, Yannick Bornat
• Jury : Rapporteur / Rapporteuse : Benoît Charlot, Thierry Bastogne

Mots clés

Mots clés contrôlés

Simulation par ordinateur

Biocapteurs

Pompes à insuline

Bioélectronique

Diabètes

Mots clés libres

Diabète

Bioélectronique

Pancréas artificiel

Capteurs

Contrôle boucle fermée

Modélisation

Diabetes

Bioelectronics

Artificial Pancreas

Sensors

Closed-Loop control

Modelling

Résumé

Le développement de nouvelles voies thérapeutiques pour le traitement du diabète nécessite une approche pluridisciplinaire de la recherche médicale. Au cours des dernières décennies, le besoin de pluridisciplinarité dans les projets de recherche translationnelle s’est considérablement accru du fait de l’utilisation croissante des technologies numériques. Le pancréas artificiel (Artificial Pancreas en anglais) est un exemple type de dispositif médical développé grâce à la collaboration de médecins, de scientifiques, d’ingénieurs et de mathématiciens. Les pancréas artificiels sont des dispositifs tout-en-un facilitant la gestion des différents aspects du traitement du diabète. Ils font désormais partie intégrante de l’offre thérapeutique permettant aux patients diabétiques de type 1 de rétablir une homéostasie du glucose normale. Ces dispositifs de contrôle en boucle fermée remplacent de manière efficace la sécrétion endogène d’insuline, défaillante dans le cas du diabète de type 1, par une administration continue et semi-automatique d’insuline exogène.Notre consortium de recherche a développé un biocapteur permettant la caractérisation en temps réel des algorithmes endogènes des îlots pancréatiques par le biais de mesures électrophysiologiques non invasives. Nous formulons l’hypothèse que, mis en contact avec le liquide interstitiel de patients diabétiques de type 1, des îlots pancréatiques sains intégrés dans une version portable du biocapteur, permettraient l’estimation en temps réel du besoin en insuline des patients. Ils fourniraient ainsi une information précieuse au pancréas artificiel. Cette thèse a pour objectif d’évaluer le rôle que peut jouer la simulation numérique dans le développement d’un pancréas artificiel développé autour de ce nouveau biocapteur.Le chapitre d’introduction de ce manuscrit permet au lecteur de découvrir le contexte scientifique de ce travail qui se trouve à l’intersection de la biologie, de l’électrophysiologie, de l’électronique embarquée, de l’automatique et de la diabétologie. Le second chapitre présente quant à lui le matériel et les différentes méthodes ayant permis l’obtention des résultats présentés et discutés dans la suite du manuscrit.Au cours de notre travail en simulation, nous avons développé deux axes de recherche distincts. Un premier axe, décrit dans le chapitre 3, profite des possibilités offertes par la simulation numérique pour valider le principe de mesure du biocapteur. Cette approche est peu réaliste d’un point de vue clinique notamment par son recours aux voies de mesures intraveineuses. Il a permis de montrer que la régulation de la glycémie à partir de la caractérisation électrique des algorithmes endogènes des îlots pancréatiques est non seulement possible, mais permet en outre d’obtenir d’excellentes performances. L’intégration des modèles d’îlots pancréatiques, via notre biocapteur, au sein d’une architecture de pancréas artificiel a ensuite permis d’évaluer le potentiel de cette solution innovante pour le traitement du diabète de type 1. Ce second axe de recherche, décrit dans le chapitre 4, repose sur une configuration plus réaliste du simulateur de patient virtuel et permet donc une comparaison plus juste avec les options thérapeutiques de référence. Les résultats préliminaires obtenus sont encourageants : le pancréas artificiel intégrant notre biocapteur permet un contrôle glycémique satisfaisant, et ce même dans des conditions difficiles (repas riches en glucides). La discussion des qualités et défauts de notre approche in silico a notamment permis de décrire de manière objective le potentiel de la simulation numérique pour faciliter le développement de nouveaux traitements pour le diabète. A partir des enseignements de ce travail en simulation, la conclusion de ce manuscrit formule un ensemble de directives ayant pour objectif de poser des fondations solides en vue de l’intégration future de notre biocapteur dans un pancréas artificiel réel.

The development of new therapeutic pathways for the treatment of diabetes requires highly interdisciplinary research. For the last fifty years, the need for interdisciplinarity in translational research projects has been further strengthened by the digital revolution. The Artificial Pancreas (AP) is a prime example of medical device developed thanks to the contribution of scientists, engineers, and mathematicians. APs, as “all-in-one” diabetes management systems now appear as a standard of care to restore the glucose homeostasis of type 1 diabetic patients. These semi-automated closed-loop devices successfully replace the defective endogenous insulin secretion by the continuous infusion of finely-tuned exogenous insulin boluses.Our research consortium developed a biosensor enabling the real-time characterisation of pancreatic islet algorithms via non-invasive electrophysiological measurements. We hypothesize that, in contact with T1D patient interstitial fluids, healthy islets embedded in this wearable biosensor could provide an indication on the patient’s need in insulin and thus constitute a valuable physiological input for the AP. This thesis work investigates the contribution of numerical simulation to the development of an AP system involving this innovative sensor.The introductory chapter of the manuscript provides the scientific context of this work, which lies at the intersection of biology, electrophysiology, electronics, control theory and diabetology. The second chapter then presents the necessary material and the methods developed to achieve the results described and discussed thereafter.Our research approach was divided into two separate simulation pathways. A first pathway, described in chapter 3, intended to validate the biosensor’s working principle by exploiting the advantages of numerical simulation. This approach is however not realistic from a clinical standpoint as it uses intravenous routes. In particular, we achieved excellent glucose control using a regulation scheme based on electrically-characterised endogenous islets algorithms. Integrating the islet models in an AP architecture, we then developed a second simulation pathway to assess the potential contribution of our biosensor to type 1 diabetes treatment. This pathway, described in chapter 4, uses a more clinically realistic configuration of the virtual patient simulator which enables a comparison between our biosensor-based AP and standard treatment approaches. These preliminary results are promising: the biosensor-based AP permitted a satisfactory glucose control, even in challenging conditions (meals containing high glycaemic loads). The identification of the benefits and limitations of our simulation campaign gives rise to a discussion on the contribution of numerical simulation to the development of new solutions for the treatment of diabetes. As a conclusion, we define general guidelines in an attempt to lay the groundwork for a future real-world implementation of a biosensor-based AP system.