Interaction entre plasticité synaptique et plasticité structurale

Interaction between synaptic and structural plasticity

• Auteur / Autrice : Côme Camus
• Direction : Eric Hosy
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Neurosciences
• Date : Soutenance le 09/07/2021
• Etablissement(s) : Bordeaux
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Sciences de la vie et de la santé (Talence, Gironde ; 1993-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Institut Interdisciplinaire de Neurosciences (Bordeaux)
• Jury : Président / Présidente : Erwan Bézard
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Eric Hosy, Erwan Bézard, Harold MacGillavry, Maria Passafaro, Simon Wiegert, Fekrije Selimi
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Harold MacGillavry, Maria Passafaro

Mots clés

Mots clés contrôlés

Endocytose

Plasticité neuronale

Synapses

Réseaux neuronaux (physiologie)

Électrophysiologie

Mots clés libres

Physiologie synaptique

Electrophysiologie

Imagerie calcique

Super-Résolution

Electrophysiology

Calcium imaging

Super-Resolution

Synaptic physiology

Résumé

Le cerveau est un réseau complexe de neurones interconnectés, responsable de toutes nos fonctions cognitives et de nos comportements. Les neurones reçoivent des signaux au niveau de zones spécialisées appelées synapses, qui convertissent un signal électrique, dit « tout ou rien », en un signal chimique, par la libération de neurotransmetteurs, qui sera retransformé en un signal électrique par les récepteurs aux neurotransmetteurs. Cependant, un seul neurone reçoit des milliers d'entrées provenant de plusieurs neurones en fonction de l'espace et du temps. Le mécanisme précis par lequel les neurones reçoivent, intègrent et transmettent ces entrées synaptiques est très complexe et n'est pas encore parfaitement compris.Au niveau des synapses excitatrices, les récepteurs AMPA (AMPAR) sont responsables de la transmission synaptique rapide. Ils ne sont pas distribués au hasard dans les synapses mais sont organisés en nanodomaines de ~80 nm de diamètre contenant ~20 récepteurs. Ce contenu va déterminer l'intensité de la réponse synaptique. En raison de leur affinité de l’ordre du mM pour le glutamate, les AMPAR ne peuvent être activés que lorsqu'ils sont situés dans une zone de ~150 nm devant le site de libération du glutamate. De plus, il a été démontré que les nanodomaines sont situés devant les sites de libération du glutamate et forment des nanocolonnes trans-synaptiques à l'état basal. Ainsi, l'organisation à l'échelle nanométrique des AMPARs par rapport aux sites de libération semble être un paramètre clef pour l'efficacité de la transmission synaptique.L'objectif global de ma thèse a été de déterminer l’influence de cette organisation à l'échelle nanométrique sur les propriétés intimes de la transmission synaptique à l'état basal et pendant la plasticité.Nous avons d’abord étudié comment les AMPAR sont coorganisés avec d'autres types de récepteurs du glutamate : NMDARs et mGluRs. Nous avons également montré que cette organisation fine a un impact sur le profil d'activation des récepteurs et donc sur la régulation de la physiologie synaptique. Ce travail a complété notre nouvelle vision du rôle de la nano-organisation dans la transmission synaptique à l'état basal. Ensuite, j'ai étudié comment cette nano-organisation permet aux neurones d'adapter leur communication. En effet, les synapses peuvent moduler leur force par la plasticité synaptique à long terme, en particulier, la dépression à long terme (LTD) correspond à un affaiblissement de la force synaptique et serait importante dans certains processus cognitifs et la flexibilité comportementale. Suite à de précédentes découvertes sur l'impact de la nano-organisation dynamique des AMPAR aux synapses sur la régulation de la force et de la fiabilité de la transmission synaptique, j'ai décidé d'étudier leur rôle dans la dépression synaptique. Grâce à ce projet, nous avons démontré que le contenu des nanodomaines chute rapidement et que cette déplétion dure plusieurs minutes à plusieurs heures. La phase initiale semble être due à une augmentation des événements d'endocytose, mais dans une seconde phase, la mobilité des AMPAR est augmentée suite à une réorganisation de la densité post-synaptique. Ce changement de mobilité permet aux synapses déprimées de maintenir leur capacité à répondre aux entrées à haute fréquence. Ainsi, nous proposons que l'augmentation de la mobilité des AMPAR induite par la LTD permet de conduire une réponse fiable dans les synapses sous stimulation haute fréquence et donc de les maintenir sélectivement, tout en éliminant celles qui sont inactives. Pour confirmer cela, j'ai étudié comment l'évolution de la nano-organisation synaptique régule l'élimination synaptique, appelée élagage synaptique, en modulant la relation LTD-élagage synaptique. Finalement, nous avons montré que l'isolement dans le temps et l'espace d'une synapse favorise son élagage suite à des remaniements moléculaires spécifiques induits par la LTD.

The brain is a complex network of interconnected neurons responsible for all our cognitive functions and behaviors. Neurons receive inputs at specialized contact zones named synapses which convert an all or none electrical signal to a chemical one, through the release of neurotransmitters. This chemical signal is then turned back in a tunable electrical signal by receptors to neurotransmitters. However, a single neuron receives thousands of inputs coming from several neurons in a spatial- and temporal-dependent manner. The precise mechanism by which neurons receive, integrate and transmit these synaptic inputs is highly complex and is still not perfectly understood.At excitatory synapses, AMPA receptors (AMPARs) are responsible for the fast synaptic transmission. With the recent developments in super-resolution microscopy, the community has changed its vision of synaptic transmission. One breakthrough was the discovery that AMPARs are not randomly distributed at synapses but are organized in nanodomains of ~80 nm of diameter containing ~20 receptors. This content is an important factor since it will determine the intensity of the synaptic response. Due to their mM affinity for glutamate, AMPARs can only be activated when located in an area of ~150 nm in front of the neurotransmitter release site. Moreover, AMPAR nanodomains have been shown to be located in front of glutamate release sites and to form trans-synaptic nanocolumns at basal state. Thus, the nanoscale organization of AMPARs regarding release sites seems to be a key parameter for the efficiency of synaptic transmission.The overall aim of my PhD has been to determine the influence of this nanoscale organization on the intimate properties of synaptic transmission both at basal state and during plasticity.First, we studied how AMPARs are co-organized with other types of glutamate receptors: NMDARs and mGluRs. We showed as well that this fine organization impacts the profile of activation of receptors and therefore regulate synaptic physiology. This work completed our new vision of the role of nano-organization in the synaptic transmission at the basal state. Then, I studied how this nano-organization enables neurons to adapt their communication. Indeed, synapses can modulate their strength through long-term synaptic plasticity, in particular, Long-Term Depression (LTD) corresponds to a long-lasting weakening of synaptic strength and is thought to be important in some cognitive processes and behavioral flexibility through synapse selective elimination. Following previous discoveries about the impact of AMPAR dynamic nano-organization at synapses on the regulation of the synaptic transmission strength and reliability, I decided to investigate their role in the weakening of synapses. Through this project, we demonstrated that AMPAR nanodomain content drops down rapidly and this depletion lasts several minutes to hours. The initial phase seems to be due to an increase of endocytosis events, but in a second phase, AMPAR mobility is increased following a reorganization of the post-synaptic density. This change in mobility allows depressed synapses to maintain their capacity to answer to high-frequency inputs. Thus, we propose that LTD-induced increase in AMPAR mobility allows to conduct a reliable response in synapses under high-frequency stimulation and thus to selectively maintain them while eliminating the inactive ones. To confirm this, I investigated how evolution of synaptic nano-organization regulates the synaptic elimination, called synaptic pruning, by modulating the relationship LTD-pruning. Finally, we showed that the isolation in time and space of a synapse favors its pruning following specific molecular reshufflings induced by LTD.