Les cellules du tronc cérébral exprimant la somatostatine contrôlent la régulation émotionnelle du comportement de la douleur

Brainstem somatostatin-expressing cells control the emotional regulation of pain behavior

• Auteur / Autrice : Nânci Winke
• Direction : Cyril Herry
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Neurosciences
• Date : Soutenance le 25/03/2021
• Etablissement(s) : Bordeaux
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Sciences de la vie et de la santé (Talence, Gironde ; 1993-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Physiopathologie de la plasticité neuronale (Bordeaux)
• Jury : Président / Présidente : Pascal Fossat
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Cyril Herry, Pascal Fossat, David P. Finn, Joshua Johansen, Lisa Roux, Nadine Gogolla
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : David P. Finn, Joshua Johansen

Mots clés

Mots clés contrôlés

Optogénétique

Tronc cérébral

Analgésie

Mots clés libres

Analgésie

Conditionnement auditif de peur

Tronc cérébral

Optogénétique

Analgesia

Auditory fear conditioning

Brainstem

Optogenetics

Résumé

Face à un danger, les mammifères présentent un large éventail de réactions de peur parmi lesquelles les plus étudiées sont le freezing et l'évitement. En plus de ces réponses, l'analgésie a également été signalée comme étant une réponse de peur importante face à un stimulus aversif ou nocif. En effet, suite au conditionnement de la peur, la présentation du stimulus conditionné (CS) conduit à une diminution de la sensibilité à la douleur, un phénomène connu sous le nom d'analgésie conditionnée de peur (FCA). La FCA est censée résulter de l'activation de voies descendantes modulant directement le traitement de la douleur dans la corne dorsale (DH) de la moelle épinière. Un certain nombre d'études ont identifié au cours des dernières décennies la neurochimie du FCA et identifié les systèmes GABAergiques, endocannabinoïdes et opioides comme des composants clés des réponses analgésiques observées au cours du FCA. Cependant, à ce jour, les circuits et mécanismes précis impliqués dans ce phénomène sont largement inconnus. Plusieurs régions du cerveau, y compris le cortex préfrontal médian (mPFC), le noyau central de l'amygdale (CeA) et la substance grise périaqueducal ventrolatérale (vlPAG) ont été impliqués à la fois dans le traitement de la peur et de la douleur. Plus spécifiquement, la vlPAG, la structure de sortie du cerveau permettant l’expression du comportement de peur, reçoit de fortes modulaztions du CeA et du mPFC et est nécessaire pour les réponses de freezing. Fait intéressant, la vlPAG est également une structure clé dans la modulation de la douleur car sa stimulation électrique induit une analgésie et les neurones vlPAG répondent également aux informations nociceptives. Ainsi, bien qu'il soit clairement établi que les processus de peur et de douleur interagissent dans le vlPAG, l'organisation précise des microcircuits de la vlPAG et les mécanismes par lesquels la peur module la sensibilité à la douleur pendant le FCA restent inconnus. En utilisant une combinaison d'approches comportementales, anatomiques, optogénétiques et électrophysiologiques, nous avons mis en évidence que les neurones exprimant la somatostatine dans la vlPAG favorisent les réponses antinoceptives lors de la présentation de stimuli conditionnés. Alors que l'inhibition optogénétique des cellules SST de la vlPAG favorise l'analgésie, leur activation optogénétique réduit l'analgésie en potentialisant les réponses à la douleur dans la moelle épinière via un relais dans le RVM. Ces résultats identifient un circuit du tronc cérébral composé de cellules SST de la vlPAG qui projettent spécifiquement vers le RVM et induisent le FCA pour réguler les réponses à la douleur lors de situations menaçantes.

When facing a danger, mammals display a broad range of defensive fear responses among which the most studied are freezing and avoidance. Beside these responses, analgesia has also been reported to be an important defensive response to an aversive or noxious stimulus. Indeed, following fear conditioning, presentation of the conditioned stimulus (CS) lead to a reduction in pain sensitivity, a phenomenon known as fear conditioned analgesia (FCA). FCA is supposed to result from the activation of descending pathways directly modulating pain processing in the dorsal horn (DH) of the spinal cord. A number of studies have identified over the past decades the neurochemistry of FCA and identified the GABAergic, endocannabinoid and opioidergic systems as key components of the analgesic responses observed upon FCA. However, to date the precise circuits and mechanisms involved in this phenomenon are largely unknown. Several brain regions, including the medial prefrontal cortex (mPFC), the central nucleus of the amygdala (CeA) and the ventrolateral periaqueductal gray (vlPAG) have been involved both in fear and pain processing. More specifically the vlPAG, the brain output structure mediating fear behavior receives strong inputs from the CeA and the mPFC and is necessary for freezing responses. Interestingly, the vlPAG is also a key structure in pain modulation as its electrical stimulation induces analgesia and vlPAG neurons respond to nociceptive information. Thus, although it is clearly established that fear and pain processes interact in the vlPAG, the precise organization of vlPAG microcircuits and the mechanisms by which fear modulates pain sensitivity during FCA, remain unknown. Using a combination of behavioral, anatomical, optogenetic and electrophysiological approaches we show that somatostatin-expressing neurons in the ventrolateral periaqueductal gray matter (vlPAG SST cells) promote antinoceptive responses during presentation of conditioned stimuli predicting footstocks. Whereas the optogenetic inhibition of vlPAG SST cells promoted analgesia, their optogenetic activation reduced analgesia by potentiating pain responses in the spinal cord through a relay in the rostral ventromedial medulla (RVM). Together these results identify a brainstem circuit composed of vlPAG SST cells specifically projecting to the RVM and mediating FCA to regulate pain responses during threatful situations.