Identification de cibles thérapeutiques pour le traitement du syndrome de l'X fragile : conséquences pour le spectre de l'autisme

Identifying therapeutic targets for the treatment of Fragile X Syndrome : Implications for Autism Spectrum Disorders

• Auteur / Autrice : William Fyke
• Direction : Susanna Pietropaolo, Juan Marcos Alarcon
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Neurosciences
• Date : Soutenance le 17/03/2021
• Etablissement(s) : Bordeaux en cotutelle avec State university of New York
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Sciences de la vie et de la santé (Talence, Gironde ; 1993-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Institut de Neurosciences Cognitives et Intégratives d’Aquitaine (Bordeaux)
• Jury : Président / Présidente : Francis Chaouloff
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Susanna Pietropaolo, Juan Marcos Alarcon, Francis Chaouloff, Manuel Guzman, Tatyana Adayev, Lisa Merlin
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Manuel Guzman, Tatyana Adayev

Mots clés

Mots clés contrôlés

Syndrome de l'X fragile

Modèles animaux

Troubles du développement

Troubles du spectre de l'autisme

Mots clés libres

Trouble du neurodéveloppement

Modèles animaux

Trouble du spectre de l’autisme

Syndrome de l'X fragile

Neurodevelopmental disorders

Animal models

Fragile x syndrome

Autism spectrum disorder

Résumé

Le Syndrome de l’X fragile (FXS) est un trouble du neurodéveloppement causé par la mutation du chromosome X dans le gène FMR1. Les manifestations de cette mutation sont un déficit intellectuel, le trouble du spectre de l’autisme (TSA), trouble d'hyperactivité avec ou sans déficit de l'attention (TDHA), et les défauts du traitement de l’information sensorielle. Il existe un lien entre FXS et TSA. Environ 30 à 50% des individuels qui sont diagnostiqué avec FXS aussi remplir le critère pour TSA. En plus, les patients qui ont FXS-TSA compte pour environ 5% de toutes les personnes qui ont TSA. Étant donné qu’il n’existe actuellement aucune approche thérapeutique ciblée, de nouveaux agents pharmacologiques trainant les bases neurobiologiques de ce trouble sont indispensables. Parce qu’il y a un lien entre ces conditions, les systèmes qui sont perturbés pour les patients qui ont FXS ou TSA pourraient fournir des cibles pour le traitement des symptômes de TSA observés en les patients FXS-TSA et certains patients TSA non-syndromiques. FMRP, la protéine perdue par la mutation du gène FMR1, est un régulateur puissant du système endocannabinoid (ECS) et les canaux de conductance potassique qui sont calcique et voltage dépendantes (BKCa). Ces travaillent pour réguler l’excitabilité du neurone présynaptique. Le dysfonctionnement de ces systèmes est observé avec les patients de FXS et quelques patients de TSA. Le rôle presynaptique de ces agents conceptualise « l’hypothèse présynaptique de FXS-TSA ». Ce projet a utilisé des approches génétiques et pharmacologiques qui ciblent FMRP, l’ECS, or les canaux BKCa en combinaison avec une caractérisation comportementale des phénotypes FXS et TSA pertinents, afin d’évaluer la valeur thérapeutique de ces cibles. Ces travaux démontrent que les canaux ECS et BKCa contribuent aux domaines comportementaux affectés dans les troubles neurodéveloppementaux et offrent plusieurs cibles thérapeutiques qui devraient être explorées.

Fragile X syndrome (FXS) is a neurodevelopmental disorder due to an X-linked mutation in the FMR1 gene that results in intellectual disability (ID), autism spectrum disorder (ASD), anxiety, attention deficit hyperactivity disorder (ADHD) and sensory processing deficits. There is substantial overlap between FXS and ASD as approximately 30 to 50% of individuals diagnosed with FXS also meet the diagnostic criteria for ASD. Furthermore FXS-ASD patients represent approximately 5% of all cases of ASD. Since there is currently no targeted therapeutic approach, novel pharmacological agents addressing the neurobiological underpinnings of these disorders are crucially needed. Due to the overlap between the two conditions, systems which are disrupted in FXS and ASD patients may provide targets for treating the ASD symptoms observed in FXS-ASD patients and some non-syndromic ASD patients. FMRP, the protein lost by the FMR1 mutation, is a potent regulator of the endocannabinoid system (ECS) and BKCa channels. These function to regulate presynaptic excitability. Dysfunction in these systems is found in FXS patients and some ASD patients. The presynaptic role of these agents conceptualizes the “presynaptic hypothesis of FXS-ASD”. This project used genetic and pharmacological approaches which target FMRP, the ECS or BKCa channels in combination with an extensive behavioral characterization of FXS and ASD-relevant phenotypes, in order to assess the therapeutic value of these targets. This work demonstrates that the ECS and BKCa channels contribute to behavioral domains affected in neurodevelopmental disorders and offer several targets for therapeutics which should be explored.