Nouveaux outils moléculaires photo-activables pour la délivrance contrôlée de principes actifs : De la conception aux applications biologiques

New molecular tools for the photorelease of bioactive compounds

• Auteur / Autrice : Victor Dubois
• Direction : Jean-Baptiste Verlhac, Mireille Blanchard-Desce
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Chimie Organique
• Date : Soutenance le 28/01/2021
• Etablissement(s) : Bordeaux
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale des sciences chimiques (Talence, Gironde ; 1991-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Institut des Sciences Moléculaires (Bordeaux)
• Jury : Président / Présidente : Gilles Guichard
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Jean-Baptiste Verlhac, Céline Frochot, Olivier Siri, Gilles Lemercier, Francine Acher
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Céline Frochot, Olivier Siri

Mots clés

Mots clés contrôlés

Neurotransmetteurs

Photoabsorption

Photolibération

Groupements protecteurs photolabiles

Mots clés libres

Photolibération

Groupements Protecteurs Photolabiles

Absorption à deux photons

Coumarines

Neurotransmetteurs

Uncaging

Photosensitive protecting groups

Two-Photon

Coumarins

Photochemistry

Photorelease

Résumé

Les groupements protecteurs photolabiles (GPPs) sont de petits chromophores organiques capables de libérer des molécules bioactives à la suite d’une irradiation lumineuse. L’utilisation de ces outils attire depuis une quarantaine d’années un intérêt croissant en biologie pour des applications telles que la thérapie ou la physiologie. Bien que performants en excitation à 1-photon, l’élaboration de GPPs performants en excitation à 2- photon (E2P) dans le proche IR reste encore à ce jour un défi de taille. Dans ces travaux, nous choisissons d’adopter deux approches différentes afin d’exalter les propriétés de photolibération des GPPs de la famille des coumarines en E2P.La première résulte d’une modification directe de la structure moléculaire des GPPs afin d’accroitre leur capacité d’absorption à 2-photon (A2P) et donc leur photosensibilité. La modulation des systèmes push-pull, - conjugué et l’introduction de symétrie moléculaire a d’abord permis d’obtenir des GPPs extrêmement performants en E2P. La bibliothèque de composés synthétisés a également permis de faire un pas vers la rationalisation de l’impact des effets électroniques sur le rendement quantique de photolibération. Parmi ceux-ci, un de nos nouveaux GPPs est actuellement sur le point d’être appliqué à des expériences de neurophysiologie.La seconde approche, plus fondamentale, consiste à élaborer de nouveaux systèmes synergiques basés sur des transferts d’énergie de type FRET ou PET entre une antenne aux capacités d’A2P élevées et des GPPs appropriés. Une nouvelle fois, la mise en œuvre de cette stratégie a permis d’atteindre des valeurs de photosensibilité en E2P extrêmement élevée. Par ailleurs, quelques résultats décevants ont néanmoins contribué à mettre en avant les paramètres clés à prendre en considération lors de la conception de tels édifices.

Photosensitive protecting groups (PPGs) are small organic chromophores able to release bioactive compounds thanks to light irradiation. Such molecular tools have attracted a growing interest in the field of biology for applications such as therapy or physiology. However, while most PPGs possess satisfying photochemical properties for 1-photon excitation, designing efficient PPGs for 2-photon excitation (2PE) in the NIR region is still very challenging. In this work, we decided to use two different approaches towards new efficient PPGs for two-photon (2P) induced photorelease.First, we decided to investigate the direct modification of the molecular structure of coumarinyl PPGs in order to enhance their 2P absorption (2PA) ability. In this context, the synthesis of PPGs with modified - conjugated and push-pull systems combined with the introduction of molecular symmetry led to a set of very efficient PPGs for 2PE. In addition, a small library of dipolar PPGs bearing electron withdrawing groups allowed us to make a step towards the rationalization of the uncaging quantum yield. One of our new compounds is currently being submitted to neurophysiological experiments to validate our strategy.The second part of this work concerns the conception of energy transfer (FRET or PET) based tandem systems between a strong 2P absorber antennae and appropriate PPG. Again, the photophysical and photochemical studies of our new compounds showed very high 2P photosensitivity. While these last results contributed to validate our strategy, some of the disappointing results obtained also contributed to point out the key parameters required in the elaboration of such architectures.