L’altération de l’ADN mitochondrial dans l’infertilité masculine

Mitochondrial DNA alteration in male infertility

• Auteur / Autrice : Magalie Boguenet
• Direction : Pascale May-Panloup
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Biologie cellulaire et Biologie de développement
• Date : Soutenance le 10/12/2021
• Etablissement(s) : Angers
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Biologie-Santé (Nantes)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Mitovasc (Angers) - Physiopathologie Cardiovasculaire et Mitochondriale / MITOVASC
• Jury : Président / Présidente : Pascal Reynier
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Pierre-Emmanuel Bouet, Fabrice Guérif
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Nelly Achour-Frydman, Jeanne Perrin

Mots clés

Mots clés contrôlés

Métabolomique

Sperme

Oligospermie

ADN mitochondrial

Mitochondries

Infertilité masculine

Stérilité masculine

Mots clés libres

Oligoasthénospermie

Technologies omics

Male infertility

Mitochondria

Mitochondrial DNA

Oligoasthenospermia

Sperm

Omics technologies

Résumé

L’infertilité concerne plus de 50 millions de couples dans le monde et le facteur masculin est incriminé dans 50% des cas. Les mitochondries sont reconnues comme essentielles aux spermatozoïdes, notamment pour la motilité flagellaire, la capacitation, la réaction acrosomique et la fusion gamétique. L’altération des fonctions mitochondriales pourraient être liées à la baisse de la qualité du sperme et à l’infertilité. L’objectif principal de ce travail était d’approfondir nos connaissances sur le lien entre le génome mitochondrial des spermatozoïdes et l’infertilité masculine, mais aussi d’évaluer l’environnement métabolique des spermatozoïdes en cas d’altération des paramètres spermatiques. Nous avons mis en évidence, avec le séquençage haut débit, une fréquence de grands réarrangements plus importante dans l’ADNmt les spermatozoïdes de meilleure qualité, parallèlement à la diminution significative de leur taux d'ADNmt. Nous pensons que cette découverte est le résultat d'un phénomène physiologique d'élimination active de l'ADNmt paternel dans les spermatozoïdes contribuant à la transmission uniparentale maternelle de l'ADNmt. L’étude métabolomique du liquide séminal nous a permis d’obtenir un aperçu global des défauts métaboliques contribuant à l'altération structurelle et fonctionnelle des spermatozoïdes dans l'oligoasthénospermie sévère. Ces résultats offrent de nouvelles perspectives sur la compréhension de l'infertilité masculine qui pourraient aider à développer des outils diagnostiques et de futurs traitements spécifiques.

Infertility affects more than 50 million couples worldwide and the male factor is involved in 50% of cases. Mitochondria are known to be essential for spermatozoa, including flagellar motility, capacitation, acrosome reaction and gametic fusion. Impaired mitochondrial function could be linked to decreased sperm quality and infertility. The main objective of this work was to improve our knowledge of the link between the mitochondrial genome of spermatozoa and male infertility, but also to evaluate the metabolic environment of spermatozoa in case of altered sperm parameters. We found, with high-throughput sequencing, a higher frequency of large rearrangements in the mtDNA of higher quality sperm, in parallel with a significant decrease in their mtDNA content. We believe that this finding is the result of a physiological phenomenon of active removal of paternal mtDNA in spermatozoa contributing to maternal uniparental transmission of mtDNA. The metabolomic study of seminal plasma allowed us to obtain a comprehensive overview of the metabolic defects contributing to the structural and functional alteration of spermatozoa in severe oligoasthenospermia. These results offer new insights into the understanding of male infertility that may help to develop diagnostic tools and specific future treatments.