METABOGREN : Des critères de classification à la médecine de précision : Approche métabolomique dans le syndrome de Sjögren primaire

METABOGREN : metabolomics in primary Sjögren’s syndrome

• Auteur / Autrice : Geoffrey Urbanski
• Direction : Pascal Reynier
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Biologie Moléculaire et Structurale, Biochimie
• Date : Soutenance le 13/10/2021
• Etablissement(s) : Angers
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Biologie-Santé (Nantes)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Physiopathologie Cardiovasculaire et Mitochondriale / MITOVASC
• Jury : Président / Présidente : Pascal Roblot
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Valérie Devauchelle-Pensec
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Éric Hachulla

Mots clés

Mots clés contrôlés

Maladies

Appareil lacrymal

Maladies des glandes salivaires

Maladies autoimmunes

Syndrome de Gougerot-Sjögren

Métabolomique

Mots clés libres

Biomarqueur

Critères diagnostiques

Syndrome de Sjögren primaire

Biomarker

Diagnostic criteria

Metabolomics

Primary Sjögren’s syndrome

Résumé

Le syndrome de Sjögren primaire (pSS)est une maladie auto-immune systémique souffrant d’un important retard diagnostique. Permettre un diagnostic plus précoce est donc un enjeu scientifique et clinique majeur. Les objectifs de ce travail étaient d’une part d’évaluer les marqueurs diagnostiques existants, et d’autre part de rechercher de nouveaux biomarqueurs par une approche métabolomique. Dans une première partie,nous avons effectué un travail critique sur les critères de classification actuels du pSS, démontré les limites des techniques actuelles de détection des anticorps anti-SSA, et du débit salivaire non stimulé au seuil de 0,1 ml/minute. Nous avons ensuite réalisé une revue de la littérature sur les biomarqueurs candidats dans le pSS. Dans la seconde partie, nous avons mené une étude métabolomique ciblée par spectrométrie de masse sur les larmes, la salive et les glandes salivaire accessoires, comparant des patients avec un diagnostic récent de pSS à une population présentant un syndrome sec. Le dosage de 188métabolites et une approche de type machine learning a permis de mettre en évidence une signature dans chacun des 3 types d’échantillons,avec des performances diagnostiques supérieures aux critères de classification actuellement en vigueur : AUC de 0,83 pour les larmes avec 9métabolites discriminants ; AUC de 0,86 sur 6métabolites pour les glandes salivaires accessoires; et AUC de 0,803 avec 11 métabolites dans la salive. Au total, ce travail nous a permis de faire le point sur les marqueurs diagnostiques actuels du pSS et d’en identifier de nouveaux, tout en révélant de nouvelles voies métaboliques potentiellement impliquées dans la maladie.

The primary Sjögren’s syndrome (pSS) is a systemic immune disease with a significant diagnostic delay. Enabling earlier diagnosis is therefore a major scientific and clinical issue. The objective of this thesis was to evaluate the existing parameters for diagnosis and to search for new potential biomarkers with a metabolomic approach. In a first part, we carried out a critical work on the current pSS classification criteria, highlighting the limitations of anti-SSA antibodies assays, and proposed to increase the threshold for the non-stimulated salivary flow test to 0.2 ml/minute to improve the sensitivity of the test in the young patients. We then conducted a literature review of candidate biomarkers in pSS. In the second part, we compared the metabolites composition of tears, saliva, and minor salivary glands between patients with newly-diagnosed pSS and control patients with sicca syndrome through a targeted metabolomic approach. The measurement of 188 metabolites was carried out by mass spectrometry and a machine learning approach allowed us to highlight a metabolomic signature in each of the 3 types of samples with diagnostic performances above current classification criteria: AUC of 0.83 for tears based 9 discriminant metabolites; AUC of 0.86 for minor salivary gland based on 6 metabolites; and AUC of 0.803 out of 11 metabolites for saliva. This thesis enabled to highlight the limitations of the current pSS diagnostic criteria and to identify potential new biomarkers, while revealing new metabolic pathways potentially involved in pSS