Les modifications de la dynamique mitochondriale induisent un dysfonctionnement des cellules endothéliales et une augmentation de l'athérosclérose chez la souris.

Altered mitochondrial dynamics induce endothelial dysfunction and increase atherosclerosis in mice

• Auteur / Autrice : Ahmad Chehaitly
• Direction : Daniel Henrion
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Physiologie, physiopathologie, biologie systémique médicale
• Date : Soutenance le 21/01/2021
• Etablissement(s) : Angers
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Biologie-Santé (Nantes)
• Partenaire(s) de recherche : Equipe de recherche : Mitovasc (Angers)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Physiopathologie Cardiovasculaire et Mitochondriale / MITOVASC
• Jury : Président / Présidente : Vincent Procaccio
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Bassam Badran, Salim Khiati
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Françoise Lenfant, Pierre-Louis Tharaux

Mots clés

Mots clés contrôlés

Athérosclérose

Mitochondriopathies

Sang -- Débit

Endothélium vasculaire

Mots clés libres

Débit sanguin

Forces de cisaillement

Dynamique Mitochondriale

OPA1

DRP1

Endothelial cells

Blood flow

Shear stress

Mitochondrial dynamics

OPA1

DRP1

Atherosclerosis

Résumé

Les mitochondries sont des organites dynamiques modifiant leurs membranes par des mécanismes de fission et de fusion. En réponse aux forces de cisaillement induites par le flux sanguin, les mitochondries des cellules endothéliales (CEs) subissent en permanence des mécanismes de fusion et de fission. Nous avons émis l'hypothèse que l'altération de la dynamique mitochondriale pourrait modifier la fonction des CEs entraînant des dommages vasculaires. Pour cela, nous avons étudié le rôle de la déficience en OPA1 et DRP1 dans les CEs et l'homéostasie vasculaire en utilisant des souris hétérozygotes Opa1+/- et Drp1+/-. Les CEs dépourvues de protéines OPA1 et DRP1 ont montré une diminution de la libération intracellulaire de Ca2+ par rapport aux cellules contrôles. En outre, ces cellules ont montré une capacité de migration réduite par rapport aux cellules contrôles. En plus, nous avons étudié les protéines liées à la dynamique mitochondriale dans les diverses zones de l'aorte. Dans les zones soumises à un faible cisaillement, l'expression de l'ARNm d’OPA1 a été réduite et l'expression de l'ARNm de DRP1 a été augmentée par rapport aux zones soumises à un cisaillement athérogène. Ces souris, lorsqu'elles sont croisées avec des souris Ldlr -/- et nourries avec un régime riche en graisses, développent plus d'athérosclérose chez Opa1 +/- et moins chez les souris Drp1 +/- par rapport aux souris WT. Ainsi, la dysrégulation des protéines de la dynamique mitochondriale a modifié les fonctions dépendantes de l'endothélium chez les souris atteintes d’athérosclérose et réduit la formation de la plaque avec une fusion réduite.

Mitochondria are dynamic organelles altering their inner and outer membranes through fission and fusion mechanisms. In response to shear stress, the mitochondria in endothelial cells (ECs) continuously undergo fusion and fission mechanisms. We hypothesized that alteration in mitochondrial dynamics could alter ECs function leading to vascular damages. For that, we investigated the role of OPA1 and DRP1 deficiency in ECs and vascular homeostasis using mice lacking fusion protein OPA1 and fission protein DRP1 (heterozygous Opa1+/- & Drp1+/-mice). Cells lacking OPA1 and DRP1 protein have shown a decreased intracellular Ca2+release, compared to control cells. Besides, these cells showed a decreased capability of migration compared to control cells.As shear stress determines atherogenesis in large arteries, we investigated mitochondrial dynamics-related proteins in various areas in the mouse aorta. In the areas submitted to low shear stress, OPA1 mRNA expression was reduced and DRP1 mRNA expression was increased compared to aortic areas subjected to high shear stress. These observations led to investigate atherosclerosis in Opa1+/- and Drp1 +/- mice. These mice, when crossed with Ldlr--/-mice and fed high fat diet, develop more atherosclerosis in Opa1+/- and less in Drp1+/-mice compared to WT. Thus, dis-regulation in mitochondrial dynamics proteins altered endothelium dependent functions in atherosclerotic mice, and increasing plaque formation with reduced fusion