L’échappement à la sénescence induite par chimiothérapie : Un nouveau rôle de la protéine AGR2

Chemotherapy-Induced Senescence escape : A new role of the protein AGR2

• Auteur / Autrice : Amine Maarouf
• Direction : Eric Lelièvre
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Cancérologie
• Date : Soutenance le 04/06/2021
• Etablissement(s) : Angers
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Biologie-Santé (Nantes)
• Partenaire(s) de recherche : Equipe de recherche : Sénescence et échappement aux traitements (Angers)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Centre de Recherche en Cancérologie et Immunologie Intégrée Nantes Angers (1979-....)
• Jury : Président / Présidente : Christian Legros
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Catherine Guette, Isabelle Corre, François Guillonneau
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Brigitte Sola, Frédéric Delom

Mots clés

Mots clés contrôlés

Cancer du sein

Protéines kinases

Vieillissement

Cellules

Cancer

Mots clés libres

AGR2

Sénescence-Induite par Chimiothérapie

Echappement à la sénescence

AKT

RICTOR

AGR2

Chemotherapy-Induced Senescence

Senescence escape

AKT

RICTOR

Résumé

La protéine AGR2 est une disulphide isomérase impliquée dans la maturation et la synthèse des protéines au sein du réticulum endoplasmique. Sa surexpression a été observée dans plusieurs types de cancer, notamment le cancer du sein. Elle est également responsable d’une augmentation de la prolifération des cellules et de leur agressivité tumorale. Par ailleurs, l’inhibition de l’expression de AGR2 permet une régulation positive des suppresseurs de tumeurs p53, p21 et p16. Ces protéines sont impliquées dans l’induction de la sénescence suite à un traitement génotoxique. Dans cette étude, l’analyse du protéome d’échantillons tumoraux et sériques de patients atteints du cancer du sein révèle une corrélation entre la surexpression de AGR2 et l’apparition de métastases. Cependant, les tumeurs exprimant faiblement AGR2 présentent des taux élevés de p16. La sénescence n’est pas un arrêt du cycle définitif, il a été observé que certaines cellules peuvent reproliférer et former des clones émergents. Ces cellules présentent une surexpression de AGR2. L’inhibition de cette surexpression par ARN interférence diminue le pouvoir des cellules à reproliférer. Inversement, les formes solubles de la protéine augmentent le nombre des clones émergents. L’analyse du protéome des clones émergents en absence de AGR2 révèle la dérégulation des voies de signalisations AKT et mTOR, qui sont connues pour leur implication dans l’échappement à la sénescence. Ainsi, AGR2 régule la phosphorylation des kinases AKT et RICTOR activatrices de ces voies. Ces résultats suggèrent donc un nouveau rôle de AGR2 dans l’échappement à la sénescence et ce à travers la régulation des voies AKT et mTORC2.

AGR2 is a protein disulfide isomerase implicated in protein maturation and synthesis inside of the endoplasmic reticulum. Its overexpression is reported in different types of cancer and is correlated with high proliferation and aggressiveness of cancer cells. It was also shown that AGR2 negatively regulates the activation of tumor suppressors p53, p12 and p16. These proteins play a major role in tumor suppressive mechanisms such as chemotherapy-induced senescence. Through a proteomic analysis of breast cancer samples and serums we found that AGR2 is correlated to metastasis and down regulation of p16. Moreover, in a chemotherapy-induced senescence escape model Agr2 is overexpressed in the escaping cells. Inhibition of this expression using an interferent RNA prevent cells re-proliferation, while using soluble forms of AGR2 induces more senescence escape. The proteomic analysis of escaping cells lacking AGR2 shows a deregulation of AKT and mTOR pathways, which are known to be involved in chemotherapy-induced senescence escape. Thus, AGR2 regulates the phosphorylation of AKT and RICTOR, two main kinases of theses two pathways. These results suggest a new role of AGR2 in chemotherapy-induced senescence escape through the regulation of AKT and mTORC2 pathways.