Caractérisation moléculaire des systèmes d'efflux chez Acinetobacter baumannii et étude de nouveaux inhibiteurs potentiels analogues de la 1-(1-naphtylméthyl)-pipérazine

Efflux pump overexpression profiling in Acinetobacter baumannii and study of new 1-(1-NaphthylMethyl)-Piperazine analogs as potential inhibitors

• Auteur / Autrice : Morgane Choquet
• Direction : Catherine Mullié-Demailly, Elodie Lohou
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Biologie-Santé. Microbiologie
• Date : Soutenance le 17/12/2021
• Etablissement(s) : Amiens
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Sciences, technologie et santé (Amiens)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Agents infectieux, résistance et chimiothérapie (Amiens)
• Jury : Président / Présidente : Martine Pestel-Caron
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Marie-Bénédicte Romond, Pascal Sonnet
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Martine Pestel-Caron, Julio Ramos Aires

Mots clés

Mots clés contrôlés

Résistance aux antibiotiques

Pompes d'efflux

Acinetobacter baumannii

Mots clés libres

Systèmes d'efflux

Surexpression

Inhibiteurs

1-(1-Naphtylméthyl)-Pipérazine

Efflux pumps

Overexpression

Antibiotic resistance

Inhibitors

Résumé

Ces dernières décennies, les bactéries ESKAPEE ont été identifiées comme la cause principale d'infections nosocomiales multi-résistantes. La surexpression de systèmes d'efflux (SE) extrudant la plupart des antibiotiques utilisés contre A. baumannii a été décrite comme mécanisme majeur de résistance. L'association d'inhibiteurs de systèmes d'efflux (ISE) aux antibiotiques permettrait, sur des souches résistantes, d'en restaurer l'activité et se présenterait comme une alternative thérapeutique. Parmi 124 souches d'A. baumannii résistantes à la ciprofloxacine, la surexpression des gènes de systèmes d'efflux a été observée pour 19 des 34 souches ayant un efflux phénotypique positif (56%). Les gènes les plus surexprimés appartenaient à la famille RND, adeJ étant le plus répandu (50%). De plus, les gènes de pompes des familles MATE et MFS étaient aussi assez fréquemment surexprimés: abeM (32%) et abaQ (26%). De nouveaux analogues de la NMP ont été synthétisés et évalués biologiquement comme ISE potentiels contre les souches ayant un efflux phénotypique positif. Les analogues de la quinoléine et de la pyridine se sont révélés plus efficaces que la molécule mère. La stéréochimie joue un rôle important dans l'activité ISE, le dérivé quinoléine (R)-3a ayant été identifié comme le plus efficace et le moins cytotoxique. En outre, son activité ISE est corrélée positivement au nombre de SE surexprimés par une souche. Les résultats obtenus suggèrent que les analogues de NMP de structure quinoléine sont des pistes prometteuses pour le développement de nouvelles alternatives thérapeutiques contre A. baumannii, en combinaison avec des antibiotiques pour lesquels une résistance par efflux est suspectée

Over the past few decades, ESKAPEE pathogens have been identified as the leading cause of multi-drug resistant nosocomial infections. Overexpression of multi-drug efflux systems extruding antibiotics currently used against A. baumannii has been described as an important mechanism causing antibiotic resistance. The use of efflux pump inhibitors (EPIs) in combination with antibiotics to restore their activity on resistant strains could be a key to new effective treatments.On a collection of 124 ciprofloxacin resistant A. baumannii strains, an overexpression of genes encoding one or more efflux pumps was witnessed for 19 out of the 34 strains with a positive phenotypic efflux (56%). The most frequent genes overexpressed were those belonging to the RND family, with adeJ being the most prevalent (50%). Interestingly, efflux pump genes coding for MATE and MFS family members were also overexpressed quite frequently: abeM (32%) and abaQ (26%).New 1-(1-naphthylmethyl)-piperazine (NMP) analogs were synthetized and biologically evaluated as potential EPIs against strains with a positive phenotypic efflux. Quinoline and pyridine analogs were found to be more effective than their parent compound NMP. Stereochemistry also played an important part in the inhibitory activity as quinoline derivative (R)-3a was identified as being the most effective and less cytotoxic. Its inhibitory activity was also correlated to the number of efflux pumps overexpressed by a strain.The results obtained in this work suggest that NMP quinoline analogs are promising leads in the development of new therapeutic alternatives against A. baumannii, in combination with antibiotics for which an efflux-mediated resistance is suspected