Thèse soutenue

Modulation du potentiel invasif des cellules cancéreuses mammaires humaines par le canal calcique Orai3

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Auteur / Autrice : Mohamed Chamlali
Direction : Halima Ouadid-Ahidouch
Type : Thèse de doctorat
Discipline(s) : Biologie-Santé. Physiopathologie humaine
Date : Soutenance le 07/12/2021
Etablissement(s) : Amiens
Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Sciences, technologie et santé (Amiens)
Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Laboratoire de physiologie cellulaire et moléculaire (Amiens ; 2003-....)
Jury : Président / Présidente : Hamid Morjani
Examinateurs / Examinatrices : Aubin Penna, Ingrid Menager-Marcq
Rapporteurs / Rapporteuses : Fabien Van Coppenolle, Loïc Lemonnier

Mots clés

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Mots clés contrôlés

Résumé

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Durant les processus métastatiques mammaires, les cellules acquièrent des capacités migratoires, notamment par un remaniement du cytosquelette, mais également un remodelage des capacités adhésives hautement dépendantes de la concentration calcique intracellulaire. Depuis deux décennies, plusieurs travaux ont montré l'implication des canaux calciques dans la modulation des capacités métastatiques mammaires. Récemment, plusieurs études ont permis d'établir un rôle du canal calcique Orai3 dans plusieurs processus tumoraux tels que la résistance à la chimiothérapie et la prolifération ainsi que l'apoptose des cellules cancéreuses exprimant les récepteurs aux œstrogènes. Cependant, le rôle du canal Orai3 dans l'agressivité tumorale mammaire tel que le processus métastatique demeure méconnu.Dans un premier temps, nous avons caractérisé l'entrée de calcium, par le canal Orai3, dans les lignées cancéreuses de type basal (MDA-MB-231 et MDA-MB-231 BrM2). En effet, nous avons montré, pour la première fois, que le canal Orai3 est activé au niveau basal, indépendamment des stocks calciques réticulaires, et régule la concentration calcique intracellulaire. D'autre part, nous avons démontré que cette signature calcique régule la migration des cellules cancéreuses mammaires. De plus, nous avons établi que cette modulation des capacités migratoires dépend des facultés adhésives cellulaires. Durant ce processus, la calpaïne (protéase hautement dépendante du calcium) voit son activité modifiée selon l'expression d'Orai3. Lorsque le canal Orai3 est moléculairement invalidé, l'activité de la calpaïne chute entrainant ainsi une adhésivité des cellules importante corrélée à une migration cellulaire réduite.D'autre part, nous avons mis en évidence une corrélation inverse entre l'expression d'Orai3 et la morphologie cellulaire des lignées cancéreuses utilisées. En effet, la diminution d'expression d'Orai3 est associée à une morphologie cellulaire arrondie. De façon intéressante, nous avons découvert que cette régulation de la morphologie cellulaire dépendante d'Orai3 passe par un remaniement du cytosquelette d'actine de façon indépendante du calcium suggérant un effet impliquant Orai3 en tant que protéine (et non pas son activité canalaire). Ce résultat suggère l'interaction d'Orai3 avec des protéines de signalisation impliquées dans le remodelage du cytosquelette d'actine. En effet, l'inhibition moléculaire d’Orai3 est associée à une diminution de l'expression de Focal Adhesion Kinase (FAK) sans pour autant moduler son activité.En conclusion, nos résultats révèlent le rôle pivot d'Orai3 dans les processus migratoires des cellules cancéreuses mammaires basales, via une modulation de l'adhésion cellulaire dépendante du calcium et du remodelage du cytosquelette d’actine indépendamment du calcium