Spécificité de peptides antimicrobiens envers des membranes biologiques étudiée par des méthodes de bioinformatique et de biophysique

Insight into the specificity of antimicrobial peptides towards biological membranes as studied by bioinformatics and experimental biophysics

• Auteur / Autrice : Francisco Ramos Martin
• Direction : Nicola D'Amelio
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Biologie-Biochimie
• Date : Soutenance le 24/06/2021
• Etablissement(s) : Amiens
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Sciences, technologie et santé (Amiens)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Génie enzymatique et cellulaire (Compiègne)
• Jury : Président / Présidente : Manuel Dauchez
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Francesca Cantini, Mariapina D'Onofrio, Catherine Sarazin
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : José María Valpuesta, Burkhard Bechinger

Mots clés

Mots clés contrôlés

Résistance aux antibiotiques

Bactéries

Peptides antimicrobiens

Mots clés libres

Résistance bactérienne

Cancer

Alignement de séquences

Rmn

Dynamique moléculaire

Bacterial resistance

Sequence-Alignment

Nmr

Molecular dynamics

Résumé

Les peptides antimicrobiens (PAMs) font partie de l'immunité innée et sont produits dans tous les règnes du vivant. Ils présentent un large éventail d'activités : antibactériennes, antivirales et antiparasitaires mais aussi immunomodulatrices et anticancéreuses. Ils constituent une alternative prometteuse aux antibiotiques classiques et leur développement en tant que médicaments constitue une avancée dans la lutte contre les résistances. Dans cette thèse, nous avons étudié leur mécanisme d'action à l'échelle atomique lors de l'interaction avec les membranes biologiques. Une étape clé a été le développement du serveur web ADAPTABLE. D'un côté il collecte, unifie et standardise les informations sur les PAMs dispersés en plus de 20 bases de données. D'un autre il fournit des outils pour déduire leurs activités biologiques sur la base de leurs séquences. Ainsi, grâce à ADAPTABLE, nous avons pu sélectionner les PAMs avec des applications possibles dans les domaines de la médecine et de l'agriculture. Plus spécifiquement, nous avons choisi la Sesquin comme candidat antifongique utilisable pour la conservation des aliments, les peptides BLP-3 et K11 comme médicaments dans la lutte contre la résistance antibactérienne, et les Cecropins XJ, A et D comme agents contre le cancer de l'œsophage. ADAPTABLE a également été utilisé pour prédire l’activité antimicrobienne du peptide anti-amyloïdogène QBP1, avec des implications importantes dans la neurodégénérescence. Une description détaillée du mécanisme d'action de chaque peptide a été réalisée au moyen de techniques biophysiques telles que la RMN en solution et à l'état solide et des simulations de dynamique moléculaire

Antimicrobial peptides (AMPs) are produced in all life kingdoms as part of innate immunity and display an impressive wide range of activities: antibacterial, antiviral and antiparasitic but also immunomodulatory and anticancer. They are an appealing alternative to classical antibiotics and their development as drugs constitutes a step forward in the fight against resistance. In the present thesis we focused on the understanding of their mechanism of action at atomic level when interacting with biological membranes. A critical preliminary step in this work was the development of the ADAPTABLE web-server which collects, unifies and standardizes the information on AMPs from over 20 databases and creates tools for the understanding of their sequence in terms of biological activity. Subsequently, we used adaptable to select antimicrobial peptides for different applications in the field of medicine and agriculture. In particular we chose Sesquin as antifungal for food preservation, BLP-3 and K11 as drugs in the fight of antibacterial resistance, Cecropins XJ, A and D as agents against esophageal cancer. ADAPTABLE was also used to predict the previously unknown antimicrobial activities of the anti-amyloidogenic peptide QBP1, with important implications in neurodegeneration. A detailed description of the mechanism of action of each peptide was achieved by means of biophysical techniques such as solution and solid state NMR and molecular dynamics simulations