Thèse soutenue

Signature calcique dans le cancer du pancréas : rôle dans l'activation des cellules stellaires et dans la progression du cancer du pancréas

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Auteur / Autrice : Silviya Radoslavova
Direction : Halima Ouadid-AhidouchNatalia Prevarskaya
Type : Thèse de doctorat
Discipline(s) : Biologie-Santé. Physiopathologie humaine
Date : Soutenance le 01/07/2021
Etablissement(s) : Amiens
Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Sciences, technologie et santé (Amiens)
Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Laboratoire de physiologie cellulaire et moléculaire (Amiens ; 2003-....)
Jury : Président / Présidente : Mathieu Gautier
Examinateurs / Examinatrices : Albrecht Schwab, Loïc Lemonnier
Rapporteurs / Rapporteuses : Corinne Bousquet, Aubin Penna

Mots clés

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Mots clés contrôlés

Résumé

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La fibrose pancréatique est la principale caractéristique de deux pathologies majeures du pancréas, la pancréatite chronique et le cancer du pancréas. Le développement de ce dense tissu conjonctif est essentiellement dû à l'activation de cellules stellaires pancréatiques (CSP). Les CSPs activées sont caractérisées, entre autres, par un potentiel prolifératif élevé, une sécrétion abondant de diverses cytokines, ainsi que par une expression importante de α-actine musculaire lisse (αSMA). Ces processus cellulaires sont connus pour être, parmi d'autres, contrôlés par le Ca2+ intracellulaire, agissant comme un second messager universel. Plusieurs types de canaux calciques membranaires assurent l’entrée du Ca2+ dans les cellules non-excitable notamment les canaux Orai1 et TRPC1. Si le rôle de ces canaux est largement étudié dans les cellules cancéreuses, le rôle du Ca2+ en général et de ces deux canaux en particulier dans les mécanismes moléculaires et cellulaires des CSP activées reste méconnu. Dans ce travail de thèse, nous avons étudié le rôle des canaux Orai1 et TRPC1 dans la prolifération et la sécrétion de cytokines des CSPs activées. En effet, ces derniers sont deux processus majeures, caractéristiques de leur état d'activation, participant à l'aggravation de la fibrose pancréatique. Nous avons démontré que les canaux Orai1 et TRPC1 sont exprimés et fonctionnels dans les CSP humaines activées. Orai1 est activé par la déplétion en Ca2+ du réticulum endoplasmique alors que TRPC1 agit comme un canal Ca2+ mécano-sensible, car il est activé à la suite d'une stimulation par une pression extracellulaire élevée, permettant une augmentation de l'influx Ca2+ dans les CSPs. Orai1 et TRPC1, favorisent tous les deux, la prolifération des CSPs en régulant la progression du cycle cellulaire en phase G1, et aussi la sécrétion des cytokines, à travers des voies de signalisation différentes. Nous avons rapporté que Orai1 module la prolifération cellulaire ainsi que la sécrétion de TGFβ1 via la voie de signalisation AKT, tandis que TRPC1 régule la prolifération et la sécrétion d'IL-6 par une voie ERK1/2-dependante and une voie SMAD2-dependante. L'un des importants résultats de ce travail est l'identification d'une boucle autocrine positive induite par le TGFβ1 secrété, qui stimule la prolifération médiée par la voie Orai1/AKT-dépendante via l'augmentation de l'expression d'Orai1 et de l'entrée SOCE médiée par Orai1. En outre, nous avons démontré que TRPC1 peut interagir et former un complexe protéique avec l'αSMA et la forme phosphorylée de SMAD2. En effet, TRPC1 est impliqué dans l'activation de la voie SMAD2 par sa propre liaison au facteur SMAD2, participant ainsi à la régulation de l'expression de l'αSMA. L'ensemble de nos résultats ont mis en évidence le rôle essentiel des canaux Orai1 et TRPC1 dans les processus d'activation de CSPs humaines. Ces données suggèrent qu'ils pourraient devenir des potentielles cibles thérapeutiques pour le traitement de la fibrose pancréatique, et par conséquent de la pancréatites chronique et/ou du cancer du pancréas