Inducible CO-Stimulator (ICOS) est exprimé dans les lymphomes T cutanés et son ciblage permet l'inhibition des cellules tumorales

ICOS is widely expressed in cutaneous T-cell lymphoma and its targeting promotes potent killing of malignant cells

• Auteur / Autrice : Florent Amatore
• Direction : Daniel Olive
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Biologie santé. Oncologie
• Date : Soutenance le 20/12/2021
• Etablissement(s) : Aix-Marseille
• Ecole(s) doctorale(s) : École Doctorale Sciences de la vie et de la santé (Marseille)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Centre de Recherche en Cancérologie de Marseille (CRCM)
• Jury : Président / Présidente : Marc Lopez
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Béatrice Vergier, Eric Tartour
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Armand Bensussan, Martine Bagot

Mots clés

Mots clés contrôlés

Mycosis fongoïde

Immunoconjugués

Immunothérapie

Sézary, Syndrome de

Leucémie-lymphome à cellules T de l'adulte

Mots clés libres

Lymphomes T cutanés

Mycosis fongoïde

Syndrome de Sézary

Inducible Co-Stimulator

Icos

Antibody Drug Conjugate

Antibody-Dependent cell-Mediated cytotoxicity

Immunothérapie

Antibody-Dependent cell-Mediated cytotoxicity

Cutaneous T-Cell lymphoma

Mycosis fungoides

Sézary syndrome

Inducible Co-Stimulator

Icos

Immunotherapy

Antibody drug conjugate

Résumé

Il existe un besoin thérapeutique important pour les formes sévères de lymphomes T cutanés (LTC). De nouvelles immunothérapies ont été récemment développées dans cette indication, mais n’ont pas radicalement changé le pronostic des patients. Inducible Co-Stimulator (ICOS) est un récepteur de costimulation lymphocytaire T impliqué dans le développement des LTC. Notre étude évalue son potentiel en tant que cible thérapeutique.L’expression d'ICOS était évaluée en immunohistochimie dans des biopsies cutanées de patients atteints de mycosis fongoïde (MF) et de syndrome de Sézary (SS) ; et en cytométrie de flux pour les cellules de Sézary circulantes et les lymphocytes T régulateurs (TREG) des patients atteints de SS.Nous avons ensuite étudié l'efficacité d’ADC anti-ICOS générés par le couplage d'anticorps monoclonaux anti-ICOS avec des drogues, et nous les avons comparés au Brentuximab Vedotin, sur des lignées cellulaires de LTC ICOS+, une xénogreffe murine (XM) avec la lignée MyLa, et une XM avec des cellules de Sézary issues d’un patient (PDX).Enfin, un anticorps anti-ICOS était humanisé et défucosylé dans le but de tester son potentiel cytotoxique par antibody-dependent cell-mediated cytotoxicity/phagocytosis (ADCC/ADCP) sur des lignées cellulaires et des cellules primaires de patients SS en comparaison au mogamulizumab.Notre étude montre qu'ICOS est une cible prometteuse car elle est exprimée à la fois par les lymphocytes tumoraux et les TREG. Nous rapportons pour la première fois l'expression forte d'ICOS dans les LTC, ainsi que l'efficacité préclinique d’ADC anti-ICOS et d’un anti-ICOS humanisé dans différentes conditions expérimentales.

Advanced cutaneous T-cell lymphomas (CTCLs) remain an unmet medical need. New immunotherapies have been developed, but do not deliver significant long-term improvements in patient outcomes. Inducible Co-Stimulator (ICOS), a T-cell costimulatory receptor involved in the development of CTCLs, arouses interest.We used immunohistochemistry to study ICOS expression in skin biopsies of patients with mycosis fungoides and Sézary Syndrome (SS). ICOS expression by circulating Sézary cells and regulatory T cells (Tregs) in patients with SS was evaluated using flow cytometry and compared to healthy donors (HD) lymphocytes. In 5 patients with SS, we also analyzed concomitant biopsies from involved nodes.Then, we investigated the efficacy of anti-ICOS ADCs generated by coupling murine anti-ICOS 314.8 monoclonal antibodies with two different drugs, in comparison to Brentuximab Vedotin. We used ICOS+ CTCL cell lines, murine xenograft models with MyLa and ICOS+ Patient Derived Xenografts (PDXs) from patients with SS and AITL.Finally, an anti-ICOS mAb was humanized and afucosylated and then tested against ICOS+ cell lines, in comparison to mogamulizumab. We also verified the ADCC/ADCP potency of the humanized anti-ICOS mAbs on primary Sézary cells directly isolated from 22 patients.Out sutdy demonstrated that ICOS is a promising therapeutic target because it is expressed both by tumor T-cells and regulatory T-cells. We report for the first time the strong and frequent expression of ICOS in CTCLs, as well as the preclinical efficacy of anti-ICOS ADCs and humanized anti-ICOS mAbs under complementary experimental conditions.