Recherche de biomarqueurs constitutionnels chez des patients atteints de leucémie aigüe myéloïde traités par cytarabine

Investigation of constitutional biomarkers in patients with acute myeloid leukemia treated with cytarabine

• Auteur / Autrice : Mélanie Donnette
• Direction : Raphaëlle Fanciullino, Joseph Ciccolini
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Biologie santé. Oncologie
• Date : Soutenance le 07/12/2021
• Etablissement(s) : Aix-Marseille
• Ecole(s) doctorale(s) : École Doctorale Sciences de la vie et de la santé (Marseille)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Centre de Recherche en Cancérologie de Marseille (CRCM)
• Jury : Président / Présidente : Raphaël Itzykson
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Laure de Lassus Saint-Geniés, Geoffroy Venton
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Fabienne Thomas, Alexandre Evrard

Mots clés

Mots clés contrôlés

Pharmacogénétique

Pharmacocinétique

Cytidine

Leucémie aigüe myéloïde

Cytarabine

Mots clés libres

Lam

Cytarabine

Cda

Pharmacocinétique

Pharmacogénétique

Aml

Cytarabine

Cda

Pharmacokinetics

Pharmacogenetics

Résumé

La Cytarabine (AraC) est actuellement l’un des piliers du traitement de la Leucémie Aigüe Myéloïde (LAM) en association lors de l’induction puis en monothérapie durant les cures de consolidation. Le métabolisme de l’AraC fait intervenir deux enzymes, la deoxyCytidine Kinase (dCK) et la cytidine déaminase (CDA). La CDA est soumise à une forte variabilité inter-individuelle.L’objectif de ce projet était de préciser l’impact de l’activité de la CDA sur la pharmacocinétique (PK) et la pharmacodynamie (PD) de l'AraC utilisée de façon standard ou liposomale, chez ces patients. Après avoir développé des techniques bioanalytiques séparatives permettant de mesurer les concentrations d'AraC dans le plasma, développé le génotypage des gènes de la CDA/dCK. Les patients LAM étaient évalués (phéno/génotypage) sur l’activité CDA, génotypés sur la dCK, et ont fait l’objet d’un suivi PK après traitement par AraC standard ou liposomale. Nos résultats ont permis de confirmer la variabilité inter-individuelle de l’activité de la CDA, de montrer une forte prévalence du statut CDA déficient au sein de notre population de patients. Nos données ont mis en évidence que la PK de l'AraC standard ou liposomale dépendait essentiellement du statut CDA des patients au moment de la cure. Les patients déficitaires présentaient une exposition plasmatique supérieure en AraC, une plus grande propension à développer des toxicités sévères voire mortelles, des réductions de doses consenties à la suite des toxicités observées et enfin une efficacité moindre. Nos données suggèrent que le statut CDA pourrait être utilisé comme une variable d’ajustement des schémas posologiques des patients LAM traités par AraC

Cytarabine (Ara-C) is currently one of the mainstays of treatment for acute myeloid leukemia (AML), prescribed in combination (anthracyclines + Ara-C), according to the so-called ''7+3'' regimen during the induction treatment, and then most often as monotherapy during the consolidation treatment. Cytidine deaminase (CDA) is the enzyme responsible for the catabolism of Ara-C and is subject to extreme inter-individual variability. The objective of this project was to clarify the impact of CDA variability on the pharmacokinetics and pharmacodynamics (efficacy, toxicity) of Cytarabine used in standard or liposomal form in patients with AML. After developing separative bioanalytical techniques to measure Cytarabine concentrations in plasma, we developed genotyping of the genes coding for CDA and deoxyCytidine Kinase (dCK). AML patients were then evaluated (phenotyping + genotyping) depending on CDA activity, genotyped for dCK, and pharmacokinetics study after treatment with standard or liposomal Cytarabine. Our results showed that CDA-deficiency was very frequently found in our patient population (between 50% and 80%), that the dCK genotype was not directly contributing to the understanding of pharmacodynamic phenomena, and that the pharmacokinetics of standard or liposomal Cytarabine depended essentially on CDA status. Deficient patients had a higher plasma exposure to cytarabine, a greater propensity to develop severe and even fatal toxicities, but also a lower efficacy, probably due to dose reductions following the observed toxicities. Our data suggest that CDA status could be used as an adjustment variable for Cytarabine-treated AML patients